Despite widespread use by patients

Despite widespread use by patients with diabetes and anecdotal reports in the past regarding its efficacy, until recently, data in humans concerning chromium’s effects on insulin action in vivo or on cellular aspects of insulin action were scarce. Consequently, significant controversy still exists regarding the effect of chromium supplementation on parameters assessing human health. Furthermore, elucidating the cellular and molecular mechanisms by which chromium supplements affect carbohydrate metabolism in vivo is necessary before specific recommendations can be made regarding its routine use in the management of diabetes. This review focuses on providing current information about this trace mineral’s specific mechanisms of action and clinical trials in patients with diabetes.

Chromium, one of the most common elements in the earth’s crust and seawater, exists in our environment in several oxidation states, principally as metallic (Cr0), trivalent (+3), and hexavalent (+6) chromium. The latter is largely synthesized by the oxidation of the more common and naturally occurring trivalent chromium and is highly toxic. Trivalent chromium, found in most foods and nutrient supplements, is an essential nutrient with very low toxicity.

The interest in chromium as a nutritional enhancement to glucose metabolism can be traced back to the 1950s, when it was suggested that brewer’s yeast contained a glucose tolerance factor (GTF) that prevented diabetes in experimental animals (1). This factor was eventually suggested to be a biologically active form of trivalent chromium that could substantially lower plasma glucose levels in diabetic mice (2). Interest regarding chromium administration in patients with diabetes was kindled by the observation in the 1970s that it truly was an essential nutrient required for normal carbohydrate metabolism. A patient receiving total parenteral nutrition (TPN) developed severe signs of diabetes, including weight loss and hyperglycemia that was refractory to increasing insulin dosing (3). Based on previous animal studies and preliminary human studies, the patient was given supplemental chromium. In the following 2 weeks, signs and symptoms of diabetes were ameliorated, with markedly improved glycemic status and greatly reduced insulin requirements (exogenous insulin requirements decreased from 45 units/day to none). Other studies (4,5) of the beneficial effects of chromium in patients receiving TPN have also been documented in the scientific literature. Chromium is now routinely added to TPN solutions (5).

The results of these studies strongly implicated chromium as a critical cofactor in the action of insulin (6,7). Whereas chromium replacement in deficiency states is well established, the role of chromium supplementation to enhance glucose metabolism in subjects is controversial and serves as the basis for this review.

Trivalent chromium is found in a wide range of foods, including egg yolks, whole-grain products, high-bran breakfast cereals, coffee, nuts, green beans, broccoli, meat, brewer’s yeast, and some brands of wine and beer (8,9). Chromium is also present in many multivitamin/mineral supplements, and there are also specific chromium picolinate (CrP) supplements that contain 200–600 μg chromium per tablet (10). The U.S. National Academy of Sciences has established the Recommended Daily Allowances for chromium as 50–200 μg/day for adult men and women (11), which is also the Estimated Safe and Adequate Daily Dietary Intake (ESADDI) for chromium for children aged 7 years to adulthood (7,12). However, it appears that Americans normally ingest ∼50–60% of the minimum suggested daily intake of 50 μg (7). Results from one study (10) indicated that daily chromium intakes for men and women in the U.S. were 33 and 25 μg, respectively. Therefore, normal dietary intake of chromium for adults may be suboptimal.

At dietary intakes >50 μg/day, chromium absorption is ∼0.4%, but the trivalent formulation also significantly influences bioavailability. At a dose of 1,000 μg/day, absorption of chromium from chromium chloride (CrCl3) is ∼0.4%, whereas that from CrP may be as high as 2.8% (7,13,14). Once absorbed, chromium is distributed widely in the body, with the highest levels being found in the kidney, liver, spleen, and bone (14).


Next Section
BIOLOGIC ACTIONS OF CHROMIUM

How chromium serves as a cofactor for insulin action is not fully understood. From several in vivo and in vitro studies (15), it was initially thought that chromium potentiated the actions of insulin as part of an organic complex, GTF. More recent studies (15) have suggested that chromium may function as part of the oligopeptide low–molecular weight (MW) chromium (LMWCr)-binding substance (MW ∼1,500 Da), which is composed of glycine, cysteine, glutamic acid, and aspartic acid. The interaction of chromium with LMWCr and the manner in which this complex influences insulin metabolism is considered in greater detail below.

Biochemistry
Very little chromium (

Kết quả (Việt) 1:

Despite widespread use by patients with diabetes and anecdotal reports in the past regarding its efficacy, until recently, data in humans concerning chromium’s effects on insulin action in vivo or on cellular aspects of insulin action were scarce. Consequently, significant controversy still exists regarding the effect of chromium supplementation on parameters assessing human health. Furthermore, elucidating the cellular and molecular mechanisms by which chromium supplements affect carbohydrate metabolism in vivo is necessary before specific recommendations can be made regarding its routine use in the management of diabetes. This review focuses on providing current information about this trace mineral’s specific mechanisms of action and clinical trials in patients with diabetes.Chromium, one of the most common elements in the earth’s crust and seawater, exists in our environment in several oxidation states, principally as metallic (Cr0), trivalent (+3), and hexavalent (+6) chromium. The latter is largely synthesized by the oxidation of the more common and naturally occurring trivalent chromium and is highly toxic. Trivalent chromium, found in most foods and nutrient supplements, is an essential nutrient with very low toxicity.The interest in chromium as a nutritional enhancement to glucose metabolism can be traced back to the 1950s, when it was suggested that brewer’s yeast contained a glucose tolerance factor (GTF) that prevented diabetes in experimental animals (1). This factor was eventually suggested to be a biologically active form of trivalent chromium that could substantially lower plasma glucose levels in diabetic mice (2). Interest regarding chromium administration in patients with diabetes was kindled by the observation in the 1970s that it truly was an essential nutrient required for normal carbohydrate metabolism. A patient receiving total parenteral nutrition (TPN) developed severe signs of diabetes, including weight loss and hyperglycemia that was refractory to increasing insulin dosing (3). Based on previous animal studies and preliminary human studies, the patient was given supplemental chromium. In the following 2 weeks, signs and symptoms of diabetes were ameliorated, with markedly improved glycemic status and greatly reduced insulin requirements (exogenous insulin requirements decreased from 45 units/day to none). Other studies (4,5) of the beneficial effects of chromium in patients receiving TPN have also been documented in the scientific literature. Chromium is now routinely added to TPN solutions (5).The results of these studies strongly implicated chromium as a critical cofactor in the action of insulin (6,7). Whereas chromium replacement in deficiency states is well established, the role of chromium supplementation to enhance glucose metabolism in subjects is controversial and serves as the basis for this review.Trivalent chromium is found in a wide range of foods, including egg yolks, whole-grain products, high-bran breakfast cereals, coffee, nuts, green beans, broccoli, meat, brewer’s yeast, and some brands of wine and beer (8,9). Chromium is also present in many multivitamin/mineral supplements, and there are also specific chromium picolinate (CrP) supplements that contain 200–600 μg chromium per tablet (10). The U.S. National Academy of Sciences has established the Recommended Daily Allowances for chromium as 50–200 μg/day for adult men and women (11), which is also the Estimated Safe and Adequate Daily Dietary Intake (ESADDI) for chromium for children aged 7 years to adulthood (7,12). However, it appears that Americans normally ingest ∼50–60% of the minimum suggested daily intake of 50 μg (7). Results from one study (10) indicated that daily chromium intakes for men and women in the U.S. were 33 and 25 μg, respectively. Therefore, normal dietary intake of chromium for adults may be suboptimal.At dietary intakes >50 μg/day, chromium absorption is ∼0.4%, but the trivalent formulation also significantly influences bioavailability. At a dose of 1,000 μg/day, absorption of chromium from chromium chloride (CrCl3) is ∼0.4%, whereas that from CrP may be as high as 2.8% (7,13,14). Once absorbed, chromium is distributed widely in the body, with the highest levels being found in the kidney, liver, spleen, and bone (14). Next SectionBIOLOGIC ACTIONS OF CHROMIUMHow chromium serves as a cofactor for insulin action is not fully understood. From several in vivo and in vitro studies (15), it was initially thought that chromium potentiated the actions of insulin as part of an organic complex, GTF. More recent studies (15) have suggested that chromium may function as part of the oligopeptide low–molecular weight (MW) chromium (LMWCr)-binding substance (MW ∼1,500 Da), which is composed of glycine, cysteine, glutamic acid, and aspartic acid. The interaction of chromium with LMWCr and the manner in which this complex influences insulin metabolism is considered in greater detail below.BiochemistryVery little chromium (<2%) in the form of inorganic compounds is absorbed but may be higher with certain organic formulations (14). Once absorbed, chromium is distributed to various tissues of the body, but appears to be most concentrated in the kidney, muscle, and liver (16). The principal carrier protein for chromium is transferrin, which also plays a critical role in the movement of chromium from blood to LMWCr. It has been suggested that migration of transferrin receptors to the plasma membranes of insulin-insensitive cells after insulin stimulation is the initial step in this process. Transferrin containing the plasma-bound chromium is postulated to bind to the transferrin receptors and is internalized by endocytosis (Figs. 1 and 2). The pH of the internalized vesicle is reduced by ATP-driven proton pumps, chromium is released from transferrin, and the resulting free chromium is postulated to be sequestered by LMWCr (15,17). With this step, chromium is transferred from transferrin to LMWCr, which normally exists in insulin-dependent cells in the apo, or inactive, form. Binding with chromium ions converts inactive LMWCr to its holo, or active, form. It is proposed that LMWCr then participates as part of an insulin signal amplification system (Fig. 1) as it binds to insulin-activated insulin receptors and results in stimulating its tyrosine kinase activity. The result of this process is the activation of insulin receptor kinase and potentiation of the actions of insulin (15,18,19). Importantly, LMWCr without bound chromium or in the presence of other metal ions is ineffective in activating insulin-dependent kinase activity and thus enhancing the actions of insulin (19).
Chromium has also been demonstrated to inhibit phosphotyrosine phosphatase, the enzyme that cleaves phosphate from the insulin receptor, leading to decreases in insulin sensitivity. Activation of insulin receptor kinase and inhibition of insulin receptor phosphatase would lead to increased phosphorylation of the insulin receptor and increased insulin sensitivity (20). The balance between kinase and phosphatase activity may facilitate the role of insulin in rapidly moving glucose into cells. In addition, it has been suggested (7) that chromium enhances insulin binding, insulin receptor number, insulin internalization, and β-cell sensitivity.

The controversy surrounding chromium supplementation is due in part to substantial variability in the results of studies that have evaluated the effects of chromium in patients with or without diabetes. Results from some trials (21–26) have indicated that chromium supplementation increases muscle gain and fat loss associated with exercise and improves glucose metabolism and the serum lipid profile in patients with or without diabetes. In contrast, those from other studies (27–32) have indicated little or no benefit of chromium on any of these variables.

Recent meta-analyses (33,34) of results from studies that evaluated the effects of chromium supplementation have suggested limited benefit in individuals with or without diabetes. The major conclusions from these analyses were that chromium has a very small effect versus placebo in reducing body weight and that the clinical relevance of this small decrease is debatable and should be interpreted with caution. It was also concluded that chromium has no effect on glucose metabolism or insulin concentrations in individuals without diabetes and that data for patients with diabetes are currently inconclusive. It is important to note that these conclusions are based largely on data from patients without diabetes and failed to include key positive results for chromium supplementation in diabetic patients and subjects with gestational diabetes or the metabolic syndrome.

There is no clinically defined state of chromium deficiency, but diabetes has been shown (32) to develop because of low chromium levels in experimental animals and in humans sustained by prolonged TPN. These results suggest that there may be a more general relationship between chromium levels and glucose and/or lipid metabolism. It has also been suggested (35–37) that low chromium concentrations and the associated impairments in insulin, glucose, and lipid metabolism may also result in increased cardiovascular risk. In a cross-sectional analysis (38), lower toenail chromium levels have also been associated with increased risk of type 2 diabetes. Adequate dietary chromium intake may be especially problematic in the elderly (39,40). Consumption of refined foods, including simple sugars, exacerbates the problem of insufficient dietary chromium because these foods are not only low in dietary chromium but also increase its loss from the body (41). Chromium losses are also increased during pregnancy and as a result of strenuous exercise, infection, physical trauma, and other forms of stress (40). Reduced chromium levels are reported in the elderly and in patien

Kết quả (Việt) 2:

Mặc dù sử dụng rộng rãi bởi các bệnh nhân bị bệnh tiểu đường và các báo cáo giai thoại trong quá khứ liên quan đến hiệu quả của nó, cho đến gần đây, dữ liệu ở người về tác dụng của crom trên hoạt động của insulin trong cơ thể hoặc trên các khía cạnh tế bào của insulin rất hiếm. Do đó, tranh cãi quan trọng vẫn còn tồn tại liên quan đến hiệu quả của việc bổ sung crom trên các thông số đánh giá sức khoẻ con người. Hơn nữa, việc làm sáng tỏ các cơ chế tế bào và phân tử mà chất crôm ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa carbohydrate trong cơ thể là cần thiết trước khi khuyến nghị cụ thể được thực hiện liên quan đến thói quen sử dụng của nó trong việc quản lý bệnh tiểu đường. Đánh giá này tập trung vào việc cung cấp thông tin hiện tại về cơ chế cụ thể dấu vết này khoáng sản của các thử nghiệm hành động và lâm sàng ở bệnh nhân tiểu đường. Chromium, một trong những yếu tố phổ biến nhất trong lớp vỏ của trái đất và nước biển, tồn tại trong môi trường của chúng tôi trong một số trạng thái oxy hóa, chủ yếu là kim loại (Cr0), hóa trị ba (3), và hexavalent (6) crom. Sau đó là phần lớn được tổng hợp bởi quá trình oxy hóa của hóa trị ba crom phổ biến hơn và xảy ra một cách tự nhiên và rất độc hại. Hóa trị ba crom, được tìm thấy trong hầu hết các loại thực phẩm bổ sung dinh dưỡng, là một chất dinh dưỡng thiết yếu với độc tính rất thấp. Sự quan tâm crom là một tăng cường dinh dưỡng cho glucose chuyển hóa có thể được truy trở lại những năm 1950, khi có ý kiến cho rằng nấm men bia chứa một dung nạp glucose yếu tố (GTF) mà ngăn chặn bệnh tiểu đường ở động vật thí nghiệm (1). Yếu tố này cuối cùng đã được đề xuất là một dạng hoạt tính sinh học của hóa trị ba crom rằng có thể mức độ glucose huyết tương thấp hơn đáng kể ở những con chuột bị tiểu đường (2). Quan tâm về nền hành chính crom ở bệnh nhân tiểu đường đã được thắp lên bởi các quan sát trong những năm 1970 rằng nó thực sự là một chất dinh dưỡng thiết yếu cần thiết cho sự chuyển hóa carbohydrate bình thường. Một bệnh nhân nhận nuôi dưỡng tổng (TPN) phát triển các dấu hiệu nặng của bệnh tiểu đường, bao gồm giảm cân và tăng đường huyết mà là vật liệu chịu lửa để tăng liều insulin (3). Dựa trên các nghiên cứu động vật trước và nghiên cứu con người sơ bộ, bệnh nhân đã được đưa ra crom bổ sung. Trong 2 tuần sau, các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh tiểu đường được cải tạo, với cải thiện rõ rệt tình trạng đường huyết và giảm đáng kể nhu cầu insulin (yêu cầu insulin ngoại sinh giảm từ 45 đơn vị / ngày để không). Các nghiên cứu khác (4,5) của các tác dụng có lợi của crom ở những bệnh nhân TPN đã được ghi nhận trong các tài liệu khoa học. Chromium hiện thường xuyên bổ sung vào các giải pháp TPN (5). Kết quả của những nghiên cứu liên quan mạnh mẽ crom như một đồng yếu tố quan trọng trong hoạt động của insulin (6,7). Trong khi thay thế crom trong trạng thái thiếu hụt cũng được thành lập, vai trò của việc bổ sung crom để tăng cường sự trao đổi chất glucose trong các môn học đang gây tranh cãi và là cơ sở để xem xét này. Travalen crom được tìm thấy trong một loạt các loại thực phẩm, bao gồm lòng đỏ trứng, ngũ cốc nguyên hạt sản phẩm, ngũ cốc ăn sáng, cám cao, cà phê, các loại hạt, đậu xanh, bông cải xanh, thịt, nấm men bia, và một số thương hiệu rượu vang và bia (8,9). Chromium cũng có mặt trong nhiều chất bổ sung vitamin / khoáng chất, và đó cũng là chromium picolinate (CRP), bổ sung cụ thể có chứa 200-600 mg crôm mỗi viên thuốc (10). Mỹ National Academy of Sciences đã thành lập các khoản phụ cấp hàng ngày xuất crom là 50-200 mg / ngày đối với nam giới và phụ nữ trưởng thành (11), đó cũng là an toàn và đầy đủ Daily Intake Thức ăn dự kiến (ESADDI) cho crom cho trẻ em từ 7 năm đến tuổi trưởng thành (7,12). Tuy nhiên, dường như người Mỹ thường ăn ~50-60% số lượng hàng ngày tối thiểu được đề xuất là 50 mg (7). Kết quả từ một nghiên cứu (10) chỉ ra rằng cửa hút crom hàng ngày cho nam giới và phụ nữ ở Mỹ là 33 và 25 mg, tương ứng. Do đó, chế độ ăn uống bình thường của crom cho người lớn có thể được tối ưu. Tại cửa hút dinh dưỡng> 50 mg / ngày, hấp thụ crom là ~0.4%, nhưng việc xây dựng travalen cũng ảnh hưởng đáng kể khả dụng sinh học. Tại một liều 1.000 mg / ngày, sự hấp thụ của crom từ crom clorua (CrCl3) là ~0.4%, trong khi đó từ CRP có thể cao tới 2,8% (7,13,14). Sau khi hấp thu, crom được phân bố rộng rãi trong cơ thể, với các mức cao nhất được tìm thấy trong thận, gan, lá lách và xương (14). Tiếp theo Mục TỤNG sinh học của CHROMIUM Làm thế nào crom phục vụ như một đồng yếu tố cho hoạt động của insulin không được hiểu đầy đủ . Từ nhiều trong cơ thể và trong nghiên cứu in vitro (15), nó đã được ban đầu nghĩ rằng crom potentiated các hành động của insulin như là một phần của một phức hợp hữu cơ, GTF. Nhiều nghiên cứu gần đây (15) đã gợi ý rằng crom có thể có chức năng như một phần của các oligopeptide thấp trọng lượng phân tử (MW) crom (LMWCr) chất -binding (MW ~1,500 Đà), trong đó gồm có glycine, cystein, acid glutamic, và axit aspartic. Sự tương tác của crom với LMWCr và cách thức mà sự trao đổi chất ảnh hưởng insulin phức tạp này được xem chi tiết hơn dưới đây. Biochemistry Rất ít crom (<2%) dưới dạng các hợp chất vô cơ được hấp thụ nhưng có thể cao hơn với công thức hữu cơ (14 ). Sau khi hấp thu, crom được phân phối đến các mô khác nhau của cơ thể, nhưng dường như tập trung nhiều nhất ở thận, cơ và gan (16). Các protein vận chuyển chính cho crom là transferrin, mà còn đóng một vai trò quan trọng trong sự chuyển động của crom từ máu đến LMWCr. Nó đã được gợi ý rằng di cư của các thụ thể transferrin màng plasma của các tế bào insulin-insensitive sau khi kích thích insulin là bước đầu tiên trong quá trình này. Transferrin có chứa crom plasma-ràng buộc được mặc nhiên công nhận để gắn kết với các thụ thể transferrin và được nội địa bởi endocytosis (Figs. 1 và 2). Độ pH của các túi nội được giảm bơm proton ATP-driven, crom được phát hành từ transferrin, và kết quả crom miễn phí được mặc nhiên công nhận để được cô lập bởi LMWCr (15,17). Với bước đi này, crom được chuyển từ transferrin để LMWCr, thường tồn tại trong các tế bào phụ thuộc insulin trong apo, hoặc không hoạt động, hình thức. Liên kết với các ion crom chuyển đổi LMWCr không hoạt động để holo của nó, hoặc hoạt động, hình thức. Đó là đề xuất rằng LMWCr sau đó tham gia như là một phần của một hệ thống insulin khuếch đại tín hiệu (Hình. 1) vì nó liên kết với các thụ thể insulin insulin kích hoạt và kết quả trong việc kích thích hoạt động của tyrosine kinase của nó. Kết quả của quá trình này là sự hoạt hóa thụ thể insulin kinase và tiềm lực của các hành động của insulin (15,18,19). Quan trọng hơn, LMWCr mà không crôm ràng buộc hoặc trong sự hiện diện của các ion kim loại khác không có hiệu quả trong việc kích hoạt hoạt động kinase phụ thuộc insulin và do đó tăng cường các hành động của insulin (19). Chromium cũng đã được chứng minh để ức chế pyruvate phosphatase, enzyme phân cắt phosphate từ các thụ thể insulin, dẫn đến giảm độ nhạy insulin. Kích hoạt các thụ thể insulin kinase và ức chế thụ thể insulin phosphatase sẽ dẫn đến tăng phosphoryl hóa các thụ thể insulin và sự nhạy cảm insulin tăng (20). Sự cân bằng giữa kinase và hoạt động phosphatase có thể tạo thuận lợi cho vai trò của insulin trong nhanh chóng di chuyển glucose vào tế bào. Ngoài ra, nó đã được đề xuất (7) crom mà tăng cường insulin ràng buộc, số lượng thụ thể insulin, quốc tế hóa insulin, và sự nhạy cảm β-cell. Cuộc tranh cãi xung quanh việc bổ sung crom là một phần do biến đổi đáng kể trong các kết quả của nghiên cứu đã đánh giá tác dụng của crom trong các bệnh nhân có hoặc không có bệnh tiểu đường. Kết quả từ một số thử nghiệm (21-26) đã chỉ ra rằng bổ sung crom làm tăng được cơ bắp và mất chất béo kết hợp với tập thể dục và cải thiện sự trao đổi chất glucose và huyết thanh lipit ở những bệnh nhân có hoặc không có bệnh tiểu đường. Ngược lại, những người từ các nghiên cứu khác (27-32) đã chỉ ra rất ít hoặc không có lợi ích của crom trên bất kỳ của các biến. Recent phân tích meta (33,34) các kết quả từ các nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của việc bổ sung crom đã gợi ý lợi ích hạn chế ở những người có hoặc không có bệnh tiểu đường. Các kết luận chính từ những phân tích đều được rằng crom có tác dụng rất nhỏ so với giả dược trong việc giảm trọng lượng cơ thể và sự liên quan lâm sàng của giảm nhỏ này là gây tranh cãi và cần được diễn giải một cách thận trọng. Nó cũng đã kết luận rằng crom không có tác dụng trên chuyển hóa hoặc insulin nồng độ glucose ở những người không bị tiểu đường và dữ liệu cho bệnh nhân tiểu đường hiện đang thuyết phục. Điều quan trọng là cần lưu ý rằng những kết luận này dựa chủ yếu vào dữ liệu từ các bệnh nhân không bị tiểu đường và không bao gồm kết quả quan trọng tích cực bổ sung crom ở những bệnh nhân tiểu đường và các đối tượng có bệnh tiểu đường thai kỳ hoặc hội chứng chuyển hóa. Có được xác định không có lâm sàng tình trạng thiếu hụt crom, nhưng bệnh tiểu đường đã được chứng minh (32) để phát triển vì mức crôm thấp ở động vật thực nghiệm và trên người duy trì đường dài với TPN. Những kết quả này gợi ý rằng có thể có một mối quan hệ tổng quát hơn giữa các cấp crom và glucose và / hoặc chuyển hóa lipid. Nó cũng đã được đề nghị (35-37) rằng nồng độ crôm thấp và suy yếu liên quan trong insulin, glucose và chuyển hóa lipid cũng có thể dẫn đến tăng nguy cơ tim mạch. Trong một phân tích mặt cắt ngang (38), mức móng chân crôm thấp cũng đã được kết hợp với tăng nguy cơ bệnh tiểu đường loại 2. Lượng crom chế độ ăn uống đầy đủ có thể được đặc biệt là vấn đề ở người cao tuổi (39,40). Tiêu thụ các loại thực phẩm tinh chế, bao gồm các loại đường đơn giản, làm trầm trọng thêm vấn đề không đủ crom chế độ ăn uống vì những thực phẩm này không chỉ thấp trong chế độ ăn uống crom nhưng cũng làm tăng thiệt hại của nó ra khỏi cơ thể (41). Lỗ Chromium cũng được tăng lên trong thời gian mang thai và như là một kết quả của việc tập thể dục vất vả, nhiễm trùng, chấn thương thể chất, và các hình thức khác của sự căng thẳng (40). Mức crom giảm được báo cáo ở người già và ở patien