CALR vs JAK2 vs MPL mutated or trip

CALR vs JAK2 vs MPL mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons
A Tefferi, T L Lasho, C M Finke, R A Knudson, R Ketterling, C H Hanson, M Maffioli, D Caramazza, F Passamonti, A Pardanani
Cite this article as: A Tefferi, T L Lasho, C M Finke, R A Knudson, R Ketterling, C H Hanson, M Maffioli, D Caramazza, F Passamonti, A Pardanani, CALR vs JAK2 vs MPL mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons, Leukemia accepted article preview 9 January 2014; doi: 10.1038/leu.2014.3.
This is a PDF file of an unedited peer-reviewed manuscript that has been accepted for publication. NPG are providing this early version of the manuscript as a service to our customers. The manuscript will undergo copyediting, typesetting and a proof review before it is published in its final form. Please note that during the production process errors may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers apply.
Received 30 November 2013; accepted 31 December 2013; Accepted article preview online 9 January 2014
© 2014 Macmillan Publishers Limited. All rights reserved.
1
CALR vs JAK2 vs MPL mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and
molecular comparisons
Tefferi A,1* Lasho TL,1 Finke CM,1 Knudson RA,2 Ketterling R,2 Hanson CH,3 Maffioli
M,4 Caramazza D,4 Passamonti F,4 Pardanani A.1
1Division of Hematology, Department of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA
2Division of Cytogenetics, Department of Laboratory Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA
3Division of Hematopathology, Department of Laboratory Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA
4Division of Hematology, Ospedale di Circolo, Fondazione Macchi, Varese, Italy
Running title: CALR versus other mutations in myelofibrosis
Key words: CALR, JAK2, myeloproliferative, prognosis, survival
Abstract: 200 words
Text: 2,254 words
Figures: 4
Tables: 1
References: 32
*Corresponding author:
Prof. Ayalew Tefferi, MD, Division of Hematology, Department of Medicine, Mayo Clinic, Rochester MN 55905,
USA, Tel: [phone], Fax: [phone], [e-mail]
© 2014 Macmillan Publishers Limited. All rights reserved.
2
Abstract
Calreticulin (CALR) mutations were recently described in JAK2 and MPL unmutated primary
myelofibrosis (PMF) and essential thrombocythemia. In the current study, we compared the
clinical, cytogenetic and molecular features of patients with PMF with or without CALR, JAK2,
or MPL mutations. Among 254 study patients, 147 (58%) harbored JAK2, 63 (25%) CALR and
21 (8.3%) MPL mutations; 22 (8.7%) patients were negative for all three mutations whereas one
patient expressed both JAK2 and CALR mutations. Study patients were also screened for ASXL1
(31%), EZH2 (6%), IDH (4%), SRSF2 (12%), SF3B1 (7%) and U2AF1 (16%) mutations. In
univariate analysis, CALR mutations were associated with younger age (p

Kết quả (Việt) 1:

CALR vs JAK2 vs MPL đột biến hoặc ba âm myelofibrosis: lâm sàng, cytogenetic và phân tử so sánhMột Tefferi, T L Lasho, C M Finke, R một Knudson, R Ketterling, C H Hanson, M Maffioli, Caramazza D, F Passamonti, một PardananiTrích dẫn bài viết này là: A Tefferi, T L Lasho, C M Finke, R A Knudson, R Ketterling, C H Hanson, M Maffioli, D Caramazza, F Passamonti, A Pardanani, CALR vs vs JAK2, MPL đột biến hoặc ba âm myelofibrosis: lâm sàng, cytogenetic và phân tử so sánh, bệnh bạch cầu được chấp nhận bài viết xem trước 9 tháng 1 năm 2014; Doi: 10.1038/leu.2014.3.Đây là một PDF gỡ của một peer-xem xét lại bản không chỉnh sửa mà đã được chấp nhận cho các ấn phẩm. NPG cung cấp này phiên bản đầu của bản thảo như là một dịch vụ cho khách hàng của chúng tôi. Bản thảo sẽ trải qua copyediting, sắp chữ và một chứng minh xem xét lại trước khi nó được xuất bản ở dạng ngoài của nó. Xin lưu ý rằng trong quá trình sản xuất lỗi có thể được phát hiện ra mà có thể ảnh hưởng đến nội dung, và tất cả các tuyên bố miễn trừ pháp lý áp dụng.Nhận được 30 tháng 11 năm 2013; chấp nhận 31 tháng 12 năm 2013; Điều được chấp nhận trước trực tuyến ngày 9 tháng 1 năm 2014© 2014 Macmillan nhà xuất bản giới hạn. Tất cả các quyền.1 CALR vs JAK2 vs MPL đột biến hay phủ định ba myelofibrosis: lâm sàng, cytogenetic và so sánh phân tử Tefferi A, 1 * Lasho TL, 1 Finke CM, 1 Knudson RA, 2 Ketterling R, 2 Hanson CH, 3 Maffioli M, Caramazza 4ngày, 4 Passamonti F, 4 Pardanani A.1 1Division huyết học, vùng y học, Mayo Clinic, Rochester, MN, Mỹ 2Division của Cytogenetics, vùng phòng thí nghiệm y học, Mayo Clinic, Rochester, MN, Mỹ 3Division của Hematopathology, vùng phòng thí nghiệm y học, Mayo Clinic, Rochester, MN, Mỹ 4Division huyết học, Ospedale di Circolo, Fondazione Macchi, Varese, ý Tiêu đề chạy: CALR so với các đột biến trong myelofibrosis Từ khóa: CALR, JAK2, myeloproliferative, tiên lượng, sự sống còn Tóm tắt: 200 từ Văn bản: 2.254 từ Nhân vật: 4 Bảng: 1 Tài liệu tham khảo: 32 * Tác giả tương ứng: Giáo sư Ayalew Tefferi, MD, bộ phận của huyết học, vùng y học, Mayo Clinic, Rochester MN 55905, Hoa Kỳ, Tel: + 1 507 284 3159, Fax: + 1 507 266 4972, [e-mail] © 2014 Macmillan nhà xuất bản giới hạn. Tất cả các quyền.2 Tóm tắt Đột biến Calreticulin (CALR) đã được gần đây được mô tả trong chính unmutated JAK2 và MPL myelofibrosis (PMF) và cần thiết thrombocythemia. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi so sánh các tính năng lâm sàng, cytogenetic và phân tử của bệnh nhân với PMF có hoặc không có CALR, JAK2, hoặc đột biến MPL. Trong số 254 nghiên cứu bệnh nhân, 147 (58%) harbored JAK2, 63 (25%) CALR và 21 (8,3%) MPL đột biến; 22 (8,7%) bệnh nhân đã được tiêu cực cho tất cả các đột biến ba trong khi một bệnh nhân bày tỏ sự đột biến của JAK2 và CALR. Nghiên cứu bệnh nhân cũng được chiếu cho ASXL1 (31%), EZH2 (6%), IDH (4%), SRSF2 (12%), SF3B1 (7%) và U2AF1 đột biến (16%). Ở phân tích véc, CALR đột biến đã được liên kết với trẻ tuổi (p < 0,0001), cao số lượng tiểu cầu (p < 0,0001) và thấp hơn được điểm DIPSS-plus (p = 0,02). Đột biến CALR bệnh nhân đã cũng ít có khả năng để được thiếu máu, yêu cầu truyền hoặc hiển thị leukocytosis. Đột biến Spliceosome được không thường xuyên (p = 0.0001) ở những bệnh nhân đột biến CALR nhưng không có các phân tử hoặc cytogenetic Hiệp hội đã được hiển nhiên. Trong phân tích multivariable, đột biến CALR đã có một tác động thuận lợi trên sự sống còn là độc lập của cả hai rủi ro DIPSS-plus và ASXL1 đột biến trạng thái (p = 0,001; NHÂN SỰ 3.4 cho ba âm và 2,2 cho JAK2 đột biến). Ba âm bệnh nhân cũng hiển thị kém LFS (p = 0.003). Nghiên cứu xác định "CALR-ASXL1 +" và "ba-tiêu cực" như nguy cơ cao phân tử chữ ký trong PMF. © 2014 Macmillan nhà xuất bản giới hạn. Tất cả các quyền.3 Giới thiệu Calreticulin là một chức năng phức tạp Ca2 + ràng buộc protein bản địa hoá chủ yếu trong các mạng lưới (ER) nhưng cũng là tìm thấy trong nhân, màng tế bào và ngoại bào ma trận. (1) Calreticulin gen (CALR) nằm trên nhiễm sắc thể 19p13.2 và chứa 9 exon và kéo dài 4.2 kb. CALR loại trực tiếp con chuột được sinh ra chết và hiển thị phát triển suy tim trong khi sau khi sinh biểu hiện hơn cũng dẫn đến Khuyết tật tim. (2, 3) Calreticulin protein bao gồm ba lĩnh vực: thiết bị đầu cuối amino N-miền (dư lượng 1-180), Trung tâm proline giàu Ptên miền (dư lượng 181 để 290) và carboxyl thiết bị đầu cuối C-miền (dư lượng 291-400). Chức năng, calreticulin được cho là tham gia vào Ca2 + homeostasis, xử lý gập protein, tế bào bám dính, các phản ứng miễn dịch để caner, phagocytosis và tín hiệu. Bất thường (4-13) biểu hiện của calreticulin đã được mô tả trong bệnh ung thư khác nhau. (12, 14-16) CALR promoter đột biến điểm trước đó đã được mô tả trong các chứng rối loạn. (17) Vào tháng 12, năm 2013, hai nhóm báo cáo tiểu thuyết CARL đột biến (exon 9 xoá và insertions) tại JAK2 hoặc MPL unmutated chính myelofibrosis (PMF) và tinh thrombocythemia (ET). (18, 19) Trong một trong hai studies,(19) trong số 1107 mẫu bệnh nhân với ung myeloproliferative (MPN), đột biến CALR đã không được thấy trong có vera (PV; n = 382) nhưng nhìn thấy ở ET (25%; n = 311) và PMF (35%; n = 203). CALR đột biến đã loại trừ lẫn nhau độc quyền của đột biến của JAK2 hoặc MPL. Theo đó, các tác giả bao gồm 211 bổ sung JAK2/MPL-unmutated trường hợp và tìm thấy các tần số mutational CALR JAK2/MPL-tiêu cực bệnh được 67% trong ET (n = 289) và 88% trong PMF (n = 120). Đột biến CALR không được phát hiện trong bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML; n = 254), hội chứng myelodysplastic (MDS; n = 73), mãn tính bệnh bạch cầu myelomonocytic (CMML; n = 64) hoặc bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML; n = 45). Ba © 2014 Macmillan nhà xuất bản giới hạn. Tất cả các quyền.4 bệnh nhân (13%) với RARS-T (n = 24) được hiển thị CALR đột biến và tất cả ba đã JAK2/MPLtiêu cực. Ở ET, CALR, so với JAK2, đột biến đã được liên kết với thấp hemoglobin cấp, thấp hơn các tính bạch cầu, cao tính tiểu cầu, giảm nguy cơ huyết khối và tốt hơn sự sống còn. Ở PMF, Hiệp hội là với số lượng bạch cầu thấp, cao tính tiểu cầu và tốt hơn sự sống còn. (19) Trong study,(18) thứ hai đột biến CALR đã lần đầu tiên được xác định trong 26 của bệnh nhân 151 MPN, bao gồm 48 PV, 62 ET và 39 PMF. Như là trường hợp trong nghiên cứu nói trên, CALR đột biến xảy ra chỉ trong trường hợp JAK2/MPL-unmutated (26 của 31 các trường hợp như vậy với ET hoặc PMF). Trong một nghiên cứu theo dõi, không ai trong số các bệnh nhân 217 với PV hoặc 41 với bài-PV MF harbored CALR đột biến. Những đột biến đã cũng không có ở JAK2/MPL-đột biến ET (n = 138), bài-ET MF (n = 18) hoặc PMF (n = 97). Mặt khác, mutational tần số là 71%, 56% và 86% trong JAK2/MPL-unmutated ET (n = 112), PMF (n = 32) hoặc đăng bài-ET MF (n = 14), tương ứng. Các tác giả cũng phát hiện CALR đột biến trong MDS (8,3%; n = 120), CMML (3%; n = 33), không điển hình CML (3,4%; n = 29) nhưng không có trong CML (n = 28), AML (n = 48), mastocytosis hệ thống (n = 114), rối loạn eosinophilic (n = 2), "idiopathic" erythrocytosis (n = 5), thoáng qua bất thường myelopoiesis (n = 10), khối u ác tính bạch huyết (n = 287) hoặc các khối u rắn (n = 502). Ở ET, CALR, so với JAK2, đột biến đã được liên kết với cao số lượng tiểu cầu, hemoglobin cấp thấp hơn và tăng tỷ lệ chuyển đổi fibrotic. Tất cả các đột biến CALR thấy cho đến nay trong MPN liên quan đến exon 9 và đã là thêm vào Soma hoặc Xoá; Phiên bản hai đột biến (loại 1 và loại 2)(19) là thường xuyên nhất: loại 1 (L367fs * 46) phát sinh từ 52 bp xóa và là nhiều hơn nữa thường xuyên trong PMF và loại 2 (K385fs * 47) phát sinh từ 5-bp TTGTC chèn. Trong một trong hai nghiên cứu, phổ biến hai biến thể chiếm 53% và 32% của tất cả đột biến CALR và chỉ có 3 bệnh nhân được màu © 2014 Macmillan nhà xuất bản giới hạn. Tất cả các quyền.5 cho CALR đột biến và cả ba Hiển thị K385fs * 47. (19) một số các biến thể khác biệt khác nhìn thấy thường xuyên. Tất cả CALR đột biến đã dẫn đến một cặp cơ sở đọc thay đổi khung và một đáng kể thay đổi C-nhà ga bao gồm mất mát của hầu hết tên miền có tính axit và KDEL tín hiệu (ER duy trì motif bao gồm lysine, aspartic axít, axít glutamic và leucine). Bổ sung các phòng thí nghiệm nghiên cứu tiết lộ nguyên tế bào gốc của CALR đột biến và không tiết lộ thay đổi phân phối của protein đột biến trong ER hoặc bộ máy Golgi. (18) Tế xóa CALR thường xuyên nhất trong Ba/F3 di động đường gây ra cytokineđộc lập phát triển và kích hoạt của bộ biến tín hiệu và kích hoạt phiên mã 5 đã nhạy cảm với pharmacologic JAK2 ức chế. (19) Nghiên cứu của 254 Mayo Clinic bệnh nhân xác định lâm sàng, cytogenetic và phân tử tương quan CALR đột biến ở PMF và so sánh tổng thể và miễn phí bệnh bạch cầu sự sống còn trong sự vắng mặt (ba âm) hoặc sự hiện diện của CALR, JAK2 hoặc MPL đột biến. Các mục đích là để xác nhận các quan sát hội thảo từ hai nghiên cứu nói trên và cung cấp Thêm chi tiết về chẩn đoán và prognostic liên quan. Phương pháp Nghiên cứu đã được phê duyệt bởi Hội đồng quản trị thể chế đánh giá Mayo Clinic. Tất cả bệnh nhân được cung cấp thông báo ý bằng văn bản cho bộ sưu tập mẫu nghiên cứu cũng như cho phép việc sử dụng nó trong nghiên cứu. Bao gồm hiện tại nghiên cứu yêu cầu sẵn có của thiết bị ngoại vi lưu trữ mẫu máu hoặc tủy xương được thu thập tại thời điểm chẩn đoán hoặc giới thiệu đầu tiên; Tổng cộng số 254 PMF bệnh nhân đáp ứng các quy định. Chẩn đoán của PMF và bạch biến đổi theo các tiêu chí tổ chức y tế thế giới. (20) tên gọi karyotype bất lợi và Năng động quốc tế Prognostic ghi hệ thống-plus (DIPSS-plus) nguy cơ phân loại như Mô tả trước đó. (21, 22) © 2014 Macmillan nhà xuất bản giới hạn. Tất cả các quyền.6 Xét nghiệm tầm soát cho JAK2, MPL, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2 và spliceosome (SRSF2, SF3B1, Đột biến U2AF1) như đã được mô tả. (23-27) cho CALR kiểm tra đột biến gen DNA là bị cô lập từ tủy xương và/hoặc máu ngoại vi bạch cầu hạt phong phú theo Mayo nội bộ hướng dẫn. Oligonucleotid

Kết quả (Việt) 2:

CALR vs JAK2 vs MPL đột biến hoặc gấp ba âm myelo fi brosis: lâm sàng, so sánh di truyền tế bào và phân tử
A Tefferi, TL Lasho, CM Finke, RA Knudson, R Ketterling, CH Hanson, M Maf fi oli, D Caramazza, F Passamonti, A Pardanani
Cite bài viết này như: A Tefferi, TL Lasho, CM Finke, RA Knudson, R Ketterling, CH Hanson, M Maf fi oli, D Caramazza, F Passamonti, A Pardanani, CALR vs JAK2 vs MPL đột biến hoặc gấp ba âm myelo fi brosis: lâm sàng, di truyền tế bào và so sánh phân tử , bệnh bạch cầu được chấp nhận bài viết xem trước 09 tháng 1 năm 2014; doi:. 10,1038 / leu.2014.3
Đây là một PDF fi le của một bản thảo peer-xem xét chưa được chỉnh sửa đã được chấp nhận cho công bố. NPG đang cung cấp phiên bản đầu tiên này của bản thảo như một dịch vụ cho khách hàng của chúng tôi. Bản thảo sẽ trải qua biên tập bản thảo, sắp chữ và nhận xét ​​bằng chứng trước khi nó được công bố dưới dạng fi nal của nó. Xin lưu ý rằng trong các lỗi quy trình sản xuất có thể được phát hiện trong đó có thể ảnh hưởng đến nội dung, và tất cả những từ chối về quyền pháp lý áp dụng.
Nhận ngày 30 Tháng 11 năm 2013; chấp nhận ngày 31 tháng 12 năm 2013; Được chấp nhận bài viết xem trước trực tuyến ngày 09 Tháng một 2014
© 2014 Macmillan Publishers Limited. Tất cả các quyền.
1
CALR vs JAK2 vs MPL đột biến hoặc myelofibrosis ba âm: lâm sàng, di truyền tế bào và
so sánh phân tử
Tefferi A, 1 * Lasho TL, 1 Finke CM, 1 Knudson RA, 2 Ketterling R, 2 Hanson CH, 3 Maffioli
M , 4 Caramazza D, 4 Passamonti F, 4 Pardanani A.1
1Division Huyết học, Cục Y tế, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA
2Division của Cytogenetics, Sở Phòng thí nghiệm Y khoa Mayo Clinic, Rochester, MN, USA
3Division của Hematopathology , Sở Phòng thí nghiệm Y khoa Mayo Clinic, Rochester, MN, USA
4Division Huyết học, Ospedale di Circolo, Fondazione Macchi, Varese, Ý
Chạy title: CALR so với những đột biến khác trong myelofibrosis
Từ khóa: CALR, JAK2, myeloproliferative, tiên lượng, sự sống còn
Tóm tắt : 200 từ
văn bản: 2254 từ
con số: 4
bảng: 1
Tài liệu tham khảo: 32
* Tác giả:
Giáo sư Ayalew Tefferi, MD, Division Huyết học, Cục Y tế, Mayo Clinic, Rochester MN 55.905,
USA, Tel: [phone], Fax: [phone], [e-mail]
© 2014 Nhà xuất bản Macmillan TNHH . Tất cả quyền được bảo lưu.
2
Tóm tắt
Calreticulin (CALR) đột biến được mô tả gần đây trong JAK2 và MPL unmutated chính
myelofibrosis (PMF) và tiểu cầu thiết yếu. Trong nghiên cứu này, chúng tôi so sánh các
đặc điểm lâm sàng, di truyền tế bào và phân tử của bệnh nhân với PMF có hoặc không có CALR, JAK2,
đột biến hoặc MPL. Trong số 254 bệnh nhân nghiên cứu, 147 (58%) nuôi dưỡng JAK2, 63 (25%) CALR và
21 (8,3%) đột biến MPL; 22 (8,7%) bệnh nhân âm tính với cả ba đột biến trong khi một
bệnh nhân bày tỏ cả JAK2 và đột biến CALR. Bệnh nhân nghiên cứu cũng đã được sàng lọc ASXL1
(31%), EZH2 (6%), IDH (4%), SRSF2 (12%), SF3B1 (7%) và U2AF1 (16%) đột biến. Trong
phân tích đơn biến, đột biến CALR có liên quan với tuổi trẻ hơn (p <0,0001), cao hơn
số lượng tiểu cầu (p <0,0001) và điểm số DIPSS-cộng thấp hơn (p = 0,02). CALR đột biến bệnh nhân
cũng ít có khả năng bị thiếu máu, đòi hỏi phải truyền máu hoặc hiển thị tăng bạch cầu. Đột biến Spliceosome
là ít thường xuyên (p = 0,0001) ở những bệnh nhân CALR đột biến nhưng không có phân tử di truyền tế bào khác hoặc
các hiệp hội là điều hiển nhiên. Trong phân tích đa biến, đột biến CALR đã có một tác động tích cực vào
sự tồn tại đó là độc lập của cả hai nguy cơ DIPSS-cộng và tình trạng đột biến ASXL1 (p = 0,001; HR
3.4 cho ba âm và 2.2 cho JAK2-đột biến). Bệnh nhân Triple-tiêu cực cũng hiển thị kém
LFS (p = 0,003). Các nghiên cứu hiện nay xác định "CALR-ASXL1 +" và nguy cơ cao "triple-negative"
chữ ký trong phân tử PMF.
© 2014 Macmillan Publishers Limited. Tất cả quyền được bảo lưu.
3
Giới thiệu
Calreticulin là một Ca2 chức năng phức tạp + ràng buộc protein khu trú chủ yếu ở
lưới nội chất (ER) mà còn được tìm thấy trong hạt nhân, các màng tế bào và ngoại bào
ma trận. (1) gen Calreticulin (CALR) nằm trên nhiễm sắc thể 19p13 0,2 và chứa 9 exon
và kéo dài 4,2 kb. Chuột knockout CALR được sinh ra đã chết và hiển thị các phát triển tim bị suy giảm
trong khi sau khi sinh qua biểu hiện cũng dẫn đến dị tật tim (2, 3) protein Calreticulin.
Bao gồm ba lĩnh vực: amin thiết bị đầu cuối N-domain (dư lượng 1-180), proline trung ương -rich P
miền (dư lượng 181-290) và thiết bị đầu cuối carboxyl C-domain (dư lượng 291-400).
Về mặt chức năng, calreticulin được cho là tham gia vào Ca2 + nội cân bằng, xử lý misfolded
protein, kết dính tế bào, phản ứng miễn dịch để Caner, thực bào và tín hiệu. (4-13) bất thường
biểu hiện của calreticulin đã được mô tả trong các bệnh ung thư khác nhau. (12, 14-16) CALR promoter
đột biến điểm trước đây đã được mô tả trong các rối loạn schizoaffective. (17)
Trong tháng mười hai, năm 2013, hai nhóm báo cáo tiểu thuyết CARL đột biến (exon 9 xóa và
chèn) trong JAK2 hoặc MPL myelofibrosis unmutated chính (PMF) và thiết yếu
tăng tiểu cầu (ET). (18, 19) Trong một trong hai nghiên cứu, (19) trong số 1.107 mẫu của bệnh nhân với
u myeloproliferative (MPN) , đột biến CALR không được tìm thấy trong đa hồng cầu vera (PV;
n = 382), nhưng thấy trong ET (25%; n = 311) và PMF (35%; n = 203). Đột biến CALR là đôi bên cùng có
độc quyền của JAK2 hoặc MPL đột biến. Theo đó, các tác giả đưa thêm 211
JAK2 / trường hợp MPL-unmutated và thấy CALR tần số đột biến trong JAK2 / MPL âm
bệnh là 67% trong ET (n = 289) và 88% trong PMF (n = 120). Đột biến CALR không được phát hiện
trong bệnh bạch cầu myeloid cấp tính (AML; n = 254), hội chứng myelodysplastic (MDS; n = 73), mãn tính
bệnh bạch cầu myelomonocytic (CMML; n = 64) hoặc bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML; n = 45). Ba
© 2014 Macmillan Publishers Limited. Tất cả quyền được bảo lưu.
4
bệnh nhân (13%) với RARs-T (n = 24) được hiển thị đột biến CALR và cả ba đều JAK2 / MPL
tiêu cực. Trong ET, CALR, so với JAK2, đột biến có liên quan với giảm hemoglobin
cấp, số lượng bạch cầu thấp, số lượng tiểu cầu cao hơn, giảm nguy cơ huyết khối và sự sống còn tốt hơn.
Trong PMF, mối liên hệ này với số lượng bạch cầu thấp, số lượng tiểu cầu cao hơn và tốt hơn
sự sống còn . (19)
Trong nghiên cứu thứ hai, (18) đột biến CALR đã được xác định lần đầu tiên trong 26 của 151 bệnh nhân với
MPN, trong đó có 48 PV, 62 ET và 39 PMF. Như trường hợp trong nghiên cứu nói trên, CALR
đột biến xảy ra chỉ trong JAK2 / MPL-unmutated trường hợp (26 trong số 31 trường hợp như vậy với ET hoặc PMF).
Trong một nghiên cứu theo dõi, không ai trong số 217 bệnh nhân với PV hoặc 41 với hậu PV MF nuôi dưỡng CALR
đột biến. Những đột biến này cũng đã vắng mặt trong JAK2 / MPL-ET đột biến (n = 138), sau ET MF
(n = 18) hoặc PMF (n = 97). Mặt khác, tần số đột biến là 71%, 56% và 86% trong
JAK2 / MPL-unmutated ET (n = 112), PMF (n = 32) hoặc ET-MF (n = 14), tương ứng. Các
tác giả cũng phát hiện đột biến CALR trong MDS (8,3%; n = 120), CMML (3%; n = 33), không điển hình
CML (3,4%; n = 29) nhưng không phải trong CML (n = 28), AML (n = 48), mastocytosis hệ thống (n = 114),
rối loạn bạch cầu ái toan (n = 2), "tự phát" erythrocytosis (n = 5), thoáng myelopoiesis bất thường
(n = 10), khối u ác tính bạch huyết (n = 287) hoặc khối u rắn ( n = 502). Trong ET, CALR, so với
JAK2, đột biến có liên quan với số lượng tiểu cầu cao hơn, mức độ hemoglobin thấp hơn
và. Tăng tỷ lệ chuyển đổi xơ
Tất cả các đột biến CALR thấy cho đến nay trong MPN liên quan đến exon 9 và đã chèn soma hoặc
xóa; hai đột biến biến thể (loại 1 và loại 2) (19) thì thường gặp nhất: loại 1
(L367fs * 46) kết quả từ 52 xóa bp và thường xuyên hơn trong PMF và loại 2
(K385fs * 47) dẫn từ TTGTC 5-bp chèn. Trong một trong hai nghiên cứu, hai phổ
biến chiếm 53% và 32% của tất cả các CALR đột biến và chỉ có 3 bệnh nhân là đồng hợp tử
© 2014 Macmillan Publishers Limited. Tất cả quyền được bảo lưu.
5
đột biến CALR và cả ba hiển thị K385fs * 47. (19) Một số biến thể riêng biệt khác đã được
nhìn thấy thường xuyên. Tất cả các đột biến CALR dẫn trong cặp một cơ sở đọc khung thay đổi và một
thay đổi đáng kể C-thiết bị đầu cuối bao gồm mất mát của hầu hết các lĩnh vực có tính axit và KDEL
tín hiệu (bí ER motif gồm lysine, acid aspartic, acid glutamic và leucine).
Phòng thí nghiệm bổ sung Các nghiên cứu cho thấy các nguyên tế bào gốc của đột biến CALR và không
tiết lộ phân phối biến đổi của protein đột biến trong bộ máy ER hoặc Golgi. (18)
biểu hiện quá mức của việc xóa CALR thường xuyên nhất trong Ba dòng tế bào / F3 gây ra cytokine
tăng trưởng độc lập và kích hoạt tín hiệu dò và kích hoạt phiên mã 5 đó là
nhạy cảm với sự ức chế JAK2 dược. (19)
Các nghiên cứu hiện tại của 254 bệnh nhân Mayo Clinic xác định lâm sàng, di truyền tế bào và
tương quan phân tử của đột biến CALR trong PMF và so sánh tổng thể và bệnh bạch cầu miễn phí
tồn tại trong sự vắng mặt ( triple-âm) hoặc sự hiện diện của CALR, JAK2 hoặc MPL đột biến. Các
mục đích là để xác nhận các quan sát tinh từ hai nghiên cứu nói trên và cung cấp
thêm chi tiết về sự liên quan chẩn đoán và tiên lượng.
Phương pháp
Nghiên cứu này đã được sự chấp thuận của hội đồng xét duyệt chế Mayo Clinic. Tất cả các
bệnh nhân với điều kiện thông báo sự đồng ý bằng văn bản để nghiên cứu bộ sưu tập mẫu cũng như cho phép
sử dụng trong nghiên cứu. Bao gồm các nghiên cứu hiện nay yêu cầu sẵn có của thiết bị ngoại vi lưu trữ
máu hoặc tủy xương mẫu thu thập tại thời điểm chẩn đoán hoặc giới thiệu đầu tiên; tổng cộng 254
bệnh nhân PMF gặp những quy định này. Chẩn đoán của PMF và chuyển bạch cầu được
theo các tiêu chí Tổ chức Y tế Thế giới. (20) không thuận lợi chỉ định nhiễm sắc và
năng động quốc tế tiên lượng Scoring System-cộng (DIPSS-plus) phân loại rủi ro được như
mô tả trước đây. (21, 22)
© 2014 Macmillan Các nhà xuất bản Limited. Tất cả quyền được bảo lưu.
6
Sàng lọc JAK2, MPL, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2 và spliceosome (SRSF2, SF3B1,
U2AF1) đột biến đã được mô tả như trước đây. (23-27) Đối với CALR đột biến sàng lọc gen
DNA đã được phân lập từ tủy xương và / hoặc bạch cầu hạt giàu máu ngoại vi theo
hướng dẫn nội bộ Mayo. Oligonucleotid