THE TAXANE BIOSYNTHETIC PATHWAYTaxo

THE TAXANE BIOSYNTHETIC PATHWAY
Taxol is a highly functionalized diterpenoid compound
based on the common taxoid skeleton taxa-4(5),11(12)-diene (Koepp et al., 1995; Hezari et al., 1995). This is
formed in the first committed step of the pathway from the
universal diterpene precursor geranylgeranyl diphos-phate. The backbone is then modified by several
cytochrome P450-dependent monooxygenases and
acyltransferases to yield either taxol or other taxoid
compounds.
Since only a few of >350 known taxoid structures have known pharmacological properties (Kingston and Baloglu,
1999; Itokawa, 2003), it is essential to understand the
regulation of this biosynthetic pathway to increase flux
towards the desired compounds (Ketchum et al., 2003).
After initial cyclization, there are probably many branch
points that result in the great diversity of taxoid struc-tures, e.g., 14
-hydroxy taxoids and 13-acetyl
derivatives. These compounds may play a role in plant
defense (Daniewski et al., 1998) as antibiotics (Young et
al., 1992; Elmer et al., 1994) or toxins to discourage
mammal herbivory (Ogden, 1988).
The biosynthesis of taxol from geranylgeranyl
diphosphate is thought to involve 19 enzymatic steps and
can be divided into several discrete processes
(Jennewein et al., 2004b). The formation of the taxa-4(5),11(12)-diene backbone is followed by a sequence of
eight hydroxylation reactions that require atmospheric
oxygen (Eisenreich et al., 1998). This indicates that the
reactions are catalyzed by cytochrome P450-dependent
monooxygenases, which is also typical for many mono-oxygenation reactions in secondary metabolic pathways
(Schuler, 1996). Floss and Mocek (1995) proposed the
order to be C5 and C10, followed by C2 and C9, then
C13 and C7 and finally C1 late in the pathway, based on
the hydroxylation pattern of known isolated taxoids.
Three of these hydroxyl groups are further acylated,
including two acetylations and one benzoylation, although
the timing of these reactions is not clear (Walker et al.,
2002a). Advanced taxoids, such as Baccatin III, require
further oxidation of the hydroxyl group at C9 and
formation of the oxetane ring at C4,5. The last steps
involve attachment of a
-phenylalanoyl side chain at
C13 followed by 2’-hydroxylation and N-benzoylation.
Related reactions lead to the N-tigloyl and N-hexanoyl
derivates cephalomannine and Taxol C (Baloglu and
Kingston, 1999).
We will discuss all steps in the pathway, mentioning the
genes, enzymes and regulatory and evolutionary aspects
where known. Progress in this research area was last
briefly reviewed in 2006 (Croteau et al., 2006; Kaspera
and Croteau, 2006).

Kết quả (Việt) 1:

TAXANE VIÊM ĐƯỜNGTaxol là một hợp chất cao ngành diterpenoidDựa trên phổ biến taxoid bộ xương đơn vị phân loại-4 (5), 11 (12)-diene (Koepp et al., 1995; Hezari et al., 1995). Điều này làthành lập năm cam bước đầu tiên của con đường từ cácUniversal diterpen tiền thân của geranylgeranyl diphos-phate. Xương sống được sửa đổi sau đó bởi một sốcytochrome P450 phụ thuộc vào monooxygenases vàacyltransferases để mang lại taxol hoặc khác taxoidhợp chất. Kể từ khi chỉ là một vài trong số > 350 taxoid được biết đến cấu trúc đã biết đến tính chất dược (Kingston và Baloglu,năm 1999; Itokawa, 2003), nó là điều cần thiết để hiểu cácCác quy định của con đường này viêm tăng thông lượngĐối với các hợp chất mong muốn (Ketchum và ctv., 2003).Sau khi ban đầu cyclization, có lẽ nhiều chi nhánhđiểm đó dẫn đến sự đa dạng tuyệt vời của taxoid struc-tures, ví dụ như, 14 - hydroxy taxoids và 13-axetylphái sinh. Các hợp chất này có thể đóng một vai trò trong thực vậtQuốc phòng (Daniewski và ctv., 1998) như thuốc kháng sinh (et trẻAl., 1992; Elmer et al., 1994) hoặc độc tố để ngăn cảnđộng vật có vú herbivory (Ogden, 1988). Sinh tổng hợp của taxol từ geranylgeranyldiphosphate được cho là liên quan đến 19 enzym bước vàcó thể được chia thành một số các quá trình rời rạc(Jennewein et al., 2004b). Sự hình thành của đơn vị phân loại-4 (5), 11 (12) – diene xương sống theo sau một chuỗi8 phản ứng hydroxylation yêu cầu trong khí quyểnoxy (Eisenreich và ctv., 1998). Điều này cho thấy rằng cácphản ứng được xúc tác bởi cytochrome P450-phụ thuộcmonooxygenases, đó cũng là điển hình cho nhiều phản ứng oxy hóa mono trung học đường trao đổi chất(Schuler, 1996). Floss và Mocek (1995) đề xuất cácđể phải C5 và C10, theo sau là C2 và C9, sau đóC13 và C7 và cuối cùng C1 vào cuối con đường, dựa trênCác mô hình hydroxylation của taxoids cô lập nổi tiếng.Ba trong số các nhóm hydroxyl có acylated,bao gồm cả hai acetylations và một benzoylation, mặc dùthời gian của các phản ứng nầy không phải là rõ ràng (Walker et al.,2002a). nâng cao taxoids, chẳng hạn như Baccatin III, yêu cầutiếp tục quá trình oxy hóa của nhóm hiđrôxyl tại C9 vàhình thành của vòng oxetane ở C4, 5. Các bước cuối cùngliên quan đến tập tin đính kèm của một chuỗi bên - phenylalanoyl tạiC13 theo sau là 2'-hydroxylation và N-benzoylation.Liên quan đến phản ứng dẫn đến N-tigloyl và N-hexanoylderivates cephalomannine và Taxol C (Baloglu vàKingston, 1999). Chúng tôi sẽ thảo luận về tất cả các bước trong con đường, nhắc đến cácgen, enzyme và khía cạnh pháp lý và tiến hóanơi được biết đến. Tiến bộ trong lĩnh vực nghiên cứu này là cuối cùngmột thời gian ngắn xem xét trong năm 2006 (Croteau et al., 2006; Kasperavà Croteau, 2006).

Kết quả (Việt) 2:

Taxan sinh tổng hợp CON ĐƯỜNG
Taxol là một hợp chất diterpenoid cao chức năng hóa
dựa trên taxoid bộ xương loài phổ biến-4 (5), 11 (12) -diene (Koepp et al, 1995;.. Hezari et al, 1995). Điều này được
hình thành trong những bước đầu tiên cam kết của con đường từ
phổ diterpene tiền thân geranylgeranyl diphos-phate. Xương sống sau đó được sửa đổi bởi một số
cytochrome monooxygenases P450 phụ thuộc và
acyltransferases để mang lại một trong hai taxol hoặc taxoid khác
hợp chất.
Vì chỉ có một vài trong số> 350 cấu trúc taxoid tiếng đã được biết đến đặc tính dược (Kingston và Baloglu,
1999; Itokawa, 2003), nó là cần thiết để hiểu các
quy định của quá trình tổng hợp này để tăng thông lượng
hướng tới các hợp chất mong muốn (Ketchum et al., 2003).
Sau khi tạo vòng ban đầu, có lẽ nhiều chi nhánh
điểm đó dẫn đến sự đa dạng tuyệt vời của taxoid struc-tures, ví dụ, 14? taxoids -hydroxy và 13-acetyl
dẫn xuất. Các hợp chất này có thể đóng một vai trò trong nhà máy
quốc phòng là kháng sinh (Daniewski et al., 1998) (Young et
al, 1992;.. Elmer et al, 1994) hoặc các chất độc để ngăn cản
động vật có vú ăn thực vật (Ogden, 1988).
Các sinh tổng hợp taxol từ geranylgeranyl
diphosphate được cho là liên quan đến 19 bước enzyme và
có thể được chia thành một số quá trình rời rạc
(Jennewein et al., 2004b). Sự hình thành của các đơn vị phân loại-4 (5), 11 (12) xương sống -diene được theo sau bởi một chuỗi các
phản ứng tám hydroxyl hóa đòi hỏi không khí
oxy (Eisenreich et al., 1998). Điều này chỉ ra rằng các
phản ứng này được xúc tác bởi cytochrome P450-phụ thuộc
monooxygenases, đó cũng là điển hình cho nhiều phản ứng mono-oxy hóa trong đường trao đổi chất thứ cấp
(Schuler, 1996). Floss và Mocek (1995) đề xuất
để có C5 và C10, tiếp theo là C2 và C9, sau đó
C13 và C7 và cuối cùng C1 cuối con đường, dựa trên
mô hình hydroxyl hóa taxoids cô lập được biết đến.
Ba trong số các nhóm hydroxyl là thêm acylated,
bao gồm cả hai acetylations và một benzoylation, mặc dù
thời gian của các phản ứng này là không rõ ràng (Walker et al.,
2002a). Taxoids tiên tiến, chẳng hạn như Baccatin III, đòi hỏi
quá trình oxy hóa hơn nữa của các nhóm hydroxyl ở C9 và
hình thành của những chiếc nhẫn oxetan tại C4,5. Các bước cuối cùng
liên quan đến tập tin đính kèm của một chuỗi bên -phenylalanoyl? Tại
C13 tiếp theo 2'-hydroxyl hóa và N-benzoylation.
Phản ứng liên quan dẫn đến N-tigloyl và N-hexanoyl
derivates cephalomannine và Taxol C (Baloglu và
Kingston, 1999).
Chúng tôi sẽ thảo luận về tất cả các bước trong con đường, nhắc đến các
gen, các enzyme và các khía cạnh pháp lý và tiến
hóa, nơi được biết đến. Tiến bộ trong khu vực nghiên cứu này là cuối cùng
một thời gian ngắn đánh giá năm 2006 (Croteau et al, 2006;. Kaspera
và Croteau, 2006).