12.2 Epigenetic markers Scientists

12.2 Epigenetic markers Scientists have long puzzled over the question of how a single cell can differentiate into the many different cell types of a multicellular organism. The general conclusion is that additional regulatory information – epigenetic information – must exist beyond the level of the genetic code. The developmental biologist Conrad H. Waddington is often credited with coining the term “epigenetics” (where “epi” means “outside of” or “in addition to”). However, the term was already in use at least as early as 1896 by the German biologist, Wilmelm August Oscar Hertwig. In 1942, Waddington defined epigenetics as “the branch of biology which studies the causal interaction between genes and their products which bring the phenotype into being.” Today, epigenetic research is primarily concerned with the study of mitotically and/or meiotically heritable changes in gene expression without changes in DNA sequence. This shift in research focus traces back to Barbara McClintock’s discovery of transposable elements in maize in the 1940s and 1950s. The study of epigenetic phenomena in mammals developed independently of the plant genetics field, beginning with the genetic interpretation of X chromosome inactivation by Mary Lyon in 1961. Most cell differentiation processes are initiated or maintained through epigenetic processes. The epigenetic changes that take place during cell differentiation are normally erased in the germline, but there are examples in both plants and mammals of epigenetic variants that are transmitted through meiosis.
Epigenetics and monoallelic gene expression 393
Table 12.1 Monoallelic expression of mammalian genes.
Gene
Imprinted genes
X-inactivated genes
Immunoglobulin genes
T cell receptor genes
Natural killer cell receptor genes
Interkeukin-2 gene
Chromosome
Autosomal
X
Autosomal
Autosomal
Autosomal
Autosomal
Selection of allele
Nonrandom
Random
Random
Random
Random
Random
Modification of chromatin structure is a classic example of an epigenetic characteristic. The major type of DNA modification present in most animals and plants is methylation of the base cytosine. DNA methylation patterns are the best studied and best understood epigenetic markers but there are other important sources of epigenetic regulation, such as the modification of histones.
Cytosine DNA methylation marks genes for silencing Cytosine DNA methylation is a covalent modification of DNA. In this reaction a methyl group is transferred from S-adenosylmethionine to the carbon-5 position of cytosine by a family of cytosine DNA methyltransferases (Fig. 12.1A). 5-Methyl-cytosine is the only modified base commonly found in eukaryotes, although Caenorhabditis elegans, Drosophila, and yeast contain little or no 5-methyl-cytosine. DNA methylation occurs almost exclusively at the dinucleotide CG in mammals. The CG dinucleotide is often denoted as “CpG”, where p stands for the phosphate group. In plant DNA, cytosine methylation occurs at either CG or CNG, where N can be any base. In both mammals and plants, the C residues on both strands of the DNA are methylated. Methylation is maintained through DNA replication by a semiconservative process, like DNA replication itself (Fig. 12.1B). After replication, the DNA double helix is “hemimethylated,” i.e. the old template strand is methylated and the newly synthesized strand is unmethylated. A maintenance DNA methyltransferase recognizes only hemimethylated sites and methylates the new strand of DNA appropriately. Methylation is a way of marking genes for silencing. In many genes, the methylation pattern is constant at most CG dinucleotide sites, but varies at some sites. As a general rule, genes in which the majority of CG dinucleotide sites are methylated (hypermethylation) tend to be inactive, while genes in which the minority of CG sites are methylated (hypomethylation) tend to be active. This is not a universal rule, since the loss of DNA methylation has been shown in some cases to correlate with increased gene activity. One way to demonstrate whether DNA methylation correlates with gene activity or repression is to treat cells in culture with the modified base “5-aza-cytosine,” usually in the form of the nucleoside 5-aza- deoxycytidine. 5-Aza-cytosine is an analog of normal cytosine that can be incorporated into DNA during replication. However, it cannot be methylated because the 5-carbon of normal cytosine is replaced by nitrogen (Fig. 12.1A). The nitrogen acts as a strong inhibitor of most of the cellular enzymes that add methyl groups to cytosine in that same 5 position. Drug treatment leads to the loss of methyl groups from many different cytosine bases across the whole genome. Despite these global effects, the use of 5-aza-deoxycytidine

Kết quả (Việt) 1:

12.2 các nhà khoa học đánh dấu biểu sinh có lâu puzzled trên các câu hỏi về làm thế nào một tế bào duy nhất có thể phân biệt thành nhiều loại tế bào khác nhau của một sinh vật đa bào. Kết luận chung là thông tin quy định bổ sung-thông tin biểu sinh-phải tồn tại vượt quá mức độ mã di truyền. Nhà sinh vật học phát triển Conrad H. Waddington thường được ghi với coi thuật ngữ "epigenetics" (nơi "epi" có nghĩa là "bên ngoài của" hoặc "thêm vào"). Tuy nhiên, thuật ngữ sử dụng ít sớm nhất là năm 1896 bởi nhà sinh vật học Đức, Wilmelm ngày Oscar Hertwig. Năm 1942, Waddington defined epigenetics như là "các chi nhánh của sinh học nghiên cứu sự tương tác quan hệ nhân quả giữa các gien và các sản phẩm của mình mà mang lại cho các kiểu hình thành." Hôm nay, biểu sinh nghiên cứu chủ yếu liên quan với việc nghiên cứu của mitotically và/hoặc meiotically di truyền thay đổi trong biểu hiện gen mà không thay đổi trong trình tự ADN. Sự thay đổi trong nghiên cứu tập trung dấu vết về Barbara McClintock phát hiện ra transposable các yếu tố trong ngô trong thập niên 1940 và 1950. Nghiên cứu các hiện tượng biểu sinh ở động vật có vú phát triển độc lập với thực vật cho quấn di truyền học, bắt đầu với việc giải thích di truyền của nhiễm sắc thể X bất hoạt bởi Mary Lyon năm 1961. Hầu hết các quá trình khác biệt tế bào được khởi xướng hoặc duy trì thông qua quá trình biểu sinh. Những thay đổi biểu sinh diễn ra trong sự khác biệt tế bào được xoá hoàn toàn bình thường trong germline, nhưng có những ví dụ trong thực vật và động vật có vú của biểu sinh các biến thể được truyền thông qua giảm.
Epigenetics và monoallelic các biểu hiện gen 393
bảng 12.1 Monoallelic biểu hiện của động vật có vú gen.
Gene
in dấu gen
X-gan gen
globulin miễn dịch gen
T tế bào thụ thể gen
tự nhiên killer tế bào thụ thể gen
Interkeukin-2 gen
nhiễm sắc thể
Autosomal
X
Autosomal
Autosomal
Autosomal
Autosomal
lựa chọn của alen
Nonrandom
ngẫu nhiên
ngẫu nhiên
ngẫu nhiên
ngẫu nhiên
ngẫu nhiên
Modification của cấu trúc bị là một ví dụ điển hình của một đặc tính biểu sinh. Loại lớn của DNA modification hiện diện trong hầu hết các động vật và thực vật là methylation của cơ sở cytosine. DNA methylation mẫu là các dấu hiệu biểu sinh nghiên cứu tốt nhất và tốt nhất hiểu nhưng có các nguồn quan trọng của quy định biểu sinh, chẳng hạn như modification histones.
Cytosine DNA methylation nhãn hiệu gen cho im lặng Cytosine DNA methylation là một modification cộng hoá trị của DNA. Trong phản ứng này một nhóm methyl được chuyển giao từ S-adenosylmethionine cho vị trí carbon-5 của cytosine bởi một gia đình của cytosine DNA methyltransferases (hình 12.1A). 5-methyl-cytosine là modified chỉ cơ sở thường được tìm thấy ở sinh vật nhân chuẩn, mặc dù Caenorhabditis elegans, Drosophila, và nấm men có chứa ít hoặc không có 5-methyl-cytosine. DNA methylation xảy ra gần như độc quyền tại dinucleotide CG trong động vật có vú. CG dinucleotide thường được ký hiệu là "CpG", nơi p là viết tắt của nhóm phosphat. Trong thực vật DNA, cytosine methylation xảy ra tại CG hoặc CNG, nơi N có thể là bất kỳ cơ sở. Động vật có vú và thực vật, dư lượng C trên cả hai sợi DNA được xitôzin. Methylation được duy trì thông qua sao chép DNA của một quá trình semiconservative, như sao chép DNA chính nó (hình 12.1B). Sau khi sao chép, xoắn kép của DNA là "hemimethylated," tức là strand mẫu cũ xitôzin và sợi tổng hợp mới là unmethylated. Một bảo trì DNA methyltransferase nhận ra chỉ là các trang web hemimethylated và methylates sợi DNA, mới một cách thích hợp. Methylation là một cách để đánh dấu các gen cho im lặng. Trong nhiều gen, mô hình methylation là liên tục tối đa CG dinucleotide các trang web, nhưng khác nhau tại một số trang web. Như một quy luật chung, gen mà trong đó phần lớn các trang web dinucleotide CG là xitôzin (hypermethylation) có xu hướng được không hoạt động, trong khi gen mà trong đó có dân tộc thiểu số của các trang web CG là xitôzin (hypomethylation) có xu hướng hoạt động. Đây không phải là một quy luật phổ quát, vì sự mất mát của DNA methylation đã được hiển thị trong một số trường hợp tương quan với các hoạt động tăng gen. Một cách để chứng minh cho dù DNA methylation tương quan với gen hoạt động hay áp là để điều trị các tế bào trong nền văn hóa với các cơ sở modified "5-aza-cytosine," thường ở dạng nucleoside 5-aza-deoxycytidine. 5-Aza-cytosine là một tương tự của cytosine bình thường có thể được đưa vào ADN trong nhân rộng. Tuy nhiên, nó không thể được methylated bởi vì cacbon 5 cytosine bình thường được thay thế bởi nitơ (hình 12.1A). Nitơ hoạt động như một chất ức chế mạnh của hầu hết các enzym di động thêm nhóm methyl cytosine ở cùng một vị trí 5 đó. Thuốc điều trị dẫn đến sự mất mát của các nhóm methyl từ nhiều khác nhau cytosine căn cứ trên toàn bộ bộ gen. Mặc dù các hiệu ứng toàn cầu, sử dụng 5-aza-deoxycytidine