Các phản ứng oxy hóa, trong khi cộng hóa trị, là thuận nghịch thường, trong trường hợp của glutathione disulfua GSSG. thông qua các hành động của phụ thuộc vào NADPH glutathione reductase, và trong trường hợp của protein disulfides thông qua một số di động reductants. Mục tiêu đặc trưng xuất hiện để được xác định bởi một sự kết hợp của: 1. Các tương tác hóa học giữa các ROS và RNS xác định cuối cùng loài phản ứng chiếm ưu thế tại một trang web cụ thể của phân tử; 2. vị trí trong protein sulfhydryl, sắt mục tiêu và bản chất của cấu trúc phân tử xung quanh, cho phép truy cập; và 3. nồng độ cục bộ của di động ăn xác thối như GSH và SOD có thể sửa đổi và vận chuyển w42x phản ứng loài. Phân nội sinh hình thành trong cácở trên đã đề cập các quá trình sinh lý, hay tham gia vào các điều kiện bệnh lý như ung thư, AIDS và các bệnh neurodegenerative w41x, teratological vai trò tiềm năng của xenobiotic nâng cao hình thành ROS và RNS via dẫn truyền tín hiệu vẫn chưa được xác định. Của teratogens đã được kiểm tra, những thảo luận ở trên bắt đầu không thể thay đổi thiệt hại oxy hóa cũng bắt đầu đảo ngược quá trình oxy hóa của GSH và protein thiol w21x;reviews w2,4,6,39x.. In the case of thalidomide, thiol oxidation occurs at lower doses in a teratologically susceptible species rabbit. than in a resistant species rat. w43x. However, the causal role of such reversible oxidative modifications in teratologic initiation is unclear. For example, in the absence of drug exposure, embryos in culture experience significantly enhanced oxidative stress, but nevertheless appear to develop normally, suggesting a high embryonic capacity for maintaining critical molecular thiols in the reduced state w12x.4. Modulatory pathways for oxidative damageThe teratological consequences of oxidative damage to embryonic cellular macromolecules can beviewed within the context of competing pathways of maternal elimination of the xenobiotic thereby avoiding bioactivation., embryonic xenobiotic bioactivation, detoxification of a xenobiotic free radical reactive intermediate, cytoprotective pathways for reactive oxygen species, and repair of damaged macromolecules Fig. 1.. An unfavorable imbalance among these interrelated pathways allows cumulative oxidative damage to embryonic macromolecules, resultingin teratological initiation, even at therapeutic doses or plasma concentrations of drugs, or at supposedly safe exposure levels of environmental chemicals. The role of these modulatory pathways in chemical teratogenesis has been comprehensively reviewed elsewhere w1–6x, and the following discussion will be limited to modulation of oxidative damage relevant to teratogenesis. Throughout the studies discussed below, alterations in pathways that enhance or reduce oxidative damage have a similar modulatory effect on in vivo teratological outcomes or related in vitro toxicities in cells and cultured embryos. These observations consistently support but do not unequivocally establish a role for oxidativedamage in the molecular mechanism of embryotoxicity and teratogenesis.4.1. Xenobiotic eliminationMaternal elimination of xenobiotics via so-called phase II pathways such as sulfation and glucuronidation may reduce the amount of xenobiotic able to reach the embryo for proximal bioactivation and teratologic initiation. While such a protective role for sulfation does not appear to have been examined, there is evidence of an embryoprotective role for glucuronidation, catalyzed by the UDP-glucurono-syltransferases UGTs.. In pregnant Gunn rats with a hereditary UGT deficiency, the incidence of in utero fetal death resorptions. initiated by a non-carcino-genic dose 25 mgrkg ip. of benzowaxpyrene was over 2-fold higher than that in UGT-normal controls w10x. In hepatic microsomes from several strains of UGT-deficient rat, the glucuronidation of benzowaxpyrene metabolites was reduced, with a resultant increase in bioactivation and covalent binding to DNA and protein that also was observed in in vivo studies w44x. Thus, the increased teratological susceptibility of UGT-deficient rats appears to bedue to reduced glucuronidation resulting in enhanced bioactivation. In skin fibroblasts isolated from either heterozygous or homozygous UGT-deficient rats, both benzowaxpyrene and the tobacco carcinogen NNK initiated DNA oxidation and micronucleus formation that were substantially greater than in UGTnormal cells w8,45x.
đang được dịch, vui lòng đợi..