General Notices (Ph. Eur. monogra

General Notices


(Ph. Eur. monograph 2125)



[bitmap]










C23H25N5O5,CH3SO3H  547.6   77883-43-3

Action and use

Alpha1-adrenoceptor antagonist.

Ph Eur


DEFINITION

1-(4-Amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)-4-[(2RS)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- ylcarbonyl]piperazine methanesulfonate.

Content

98.0 per cent to 102.0 per cent (anhydrous substance).

PRODUCTION

The production method must be evaluated to determine the potential for formation of alkyl mesilates, which is particularly likely to occur if the reaction medium contains lower alcohols. Where necessary, the production method is validated to demonstrate that alkyl mesilates are not detectable in the final product.

CHARACTERS

Appearance

White or almost white crystalline powder.

Solubility

Slightly soluble in water, soluble in a mixture of 15 volumes of water and 35 volumes of tetrahydrofuran, slightly soluble in methanol, practically insoluble in acetone.

It shows polymorphism (5.9), some forms may be hygroscopic.

IDENTIFICATION

Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).

Comparison   doxazosin mesilate CRS.

If the spectra obtained in the solid state show differences, mix 1 part of the substance to be examined and 1 part of the reference substance separately with 10 parts of anhydrous ethanol R and heat to boiling. Continue heating the suspension under a reflux condenser for about 3 h. Cool and filter. Record new spectra using the previously dried residues on the filters.

TESTS

Appearance of solution

The solution is clear (2.2.1) and not more intensely coloured than reference solution BY6 (2.2.2, Method II).

Dissolve 1.0 g in a mixture of 15 mL of water R and 35 mL of tetrahydrofuran R.

Related substances

Liquid chromatography (2.2.29).

Test solution   Dissolve 25.0 mg of the substance to be examined in 5 mL of mobile phase B, adding water R, and dilute to 50.0 mL with water R.

Reference solution (a)   Dilute 5.0 mL of the test solution to 100.0 mL with water R. Dilute 2.0 mL of this solution to 100.0 mL with water R.

Reference solution (b)   Dissolve 5 mg of doxazosin impurity D CRS and 5 mg of doxazosin impurity F CRS in 5 mL of mobile phase B, adding water R, and dilute to 50.0 mL with water R. Dilute 10.0 mL of this solution to 50.0 mL with water R.

Reference solution (c)   Dilute 5.0 mL of reference solution (a) to 10.0 mL with water R.

Reference solution (d)   Dissolve 25.0 mg of doxazosin mesilate CRS in 5 mL of mobile phase B, adding water R, and dilute to 50.0 mL with water R.

Column:
 — size: l = 0.25 m, Ø = 4.0 mm;

 — stationary phase: base-deactivated octylsilyl silica gel for chromatography R (5 µm);

 — temperature: 35 °C.

Mobile phase:
 — mobile phase A: 10 g/L solution of phosphoric acid R;

 — mobile phase B: 10 g/L solution of phosphoric acid R in acetonitrile R1;



[bitmap]











Flow rate   0.8 mL/min.

Detection   Spectrophotometer at 210 nm.

Injection   10 µL of the test solution and reference solutions (a), (b) and (c).

Relative retention   With reference to doxazosin (retention time = about 30 min): impurity D = about 0.5; impurity F = about 0.6.

System suitability   Reference solution (b):

 — resolution: minimum 4.5 between the peaks due to impurities D and F.

Limits:
 — unspecified impurities: for each impurity, not more than the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.10 per cent);

 — total: not more than 3 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.3 per cent);

 — disregard limit: the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (c) (0.05 per cent).

Water (2.5.12)

Maximum 1.5 per cent, determined on 0.500 g.

Sulfated ash (2.4.14)

Maximum 0.1 per cent, determined on 1.0 g.

ASSAY

Liquid chromatography (2.2.29) as described in the test for related substances with the following modification.

Injection   Test solution and reference solution (d).

Calculate the percentage content of C24H29N5O8S using the chromatogram obtained with reference solution (d) and the declared content of doxazosin mesilate CRS.

STORAGE

In an airtight container.

IMPURITIES

Other detectable impurities (the following substances would, if present at a sufficient level, be detected by one or other of the tests in the monograph. They are limited by the general acceptance criterion for other/unspecified impurities and/or by the general monograph Substances for pharmaceutical use (2034). It is therefore not necessary to identify these impurities for demonstration of compliance. See also 5.10. Control of impurities in substances for pharmaceutical use): A, B, C, D, E, F, G, H.



[bitmap]








 A. (2RS)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid,



[bitmap]








 B. 1-[(2RS)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylcarbonyl]piperazine,



[bitmap]









 C. 1,4-bis(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylcarbonyl)piperazine,



[bitmap]







 D. 6,7-dimethoxyquinazoline-2,4(1H,3H)-dione,



[bitmap]







 E. R = Cl: 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline,

 F. R = NH2: 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine,



[bitmap]








 G. 6,7-dimethoxy-2-(piperazin-1-yl)quinazolin-4-amine,



[bitmap]











 H. 2,2¢-(piperazine-1,4-diyl)bis(6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine).


Ph Eur

Kết quả (Việt) 1:

Thông báo chung (Ph Eur. monograph 2125) [ảnh bitmap] C23H25N5O5, CH3SO3H 547.6 77883-43-3 Hành động và sử dụng Nhân vật đối kháng Alpha1-adrenoceptor. Ph Eur ĐỊNH NGHĨA 1-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-YL)-4-[(2RS)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylcarbonyl] piperazine methanesulfonate. Nội dung 98.0 phần trăm để 102.0 phần trăm (Khan chất). SẢN XUẤT Phương pháp sản xuất phải được đánh giá để xác định tiềm năng cho hình thành các ankyl mesilates, đó là đặc biệt là khả năng xảy ra nếu các phản ứng phương tiện có chứa rượu thấp hơn. Trường hợp cần thiết, phương pháp sản xuất được soát hợp thức để chứng minh rằng ankyl mesilates là không phát hiện trong các sản phẩm cuối cùng. NHÂN VẬT Xuất hiện Màu trắng hoặc gần như trắng tinh bột. Độ hòa tan Hơi hòa tan trong nước, hòa tan trong một hỗn hợp của các khối lượng 15 nước và 35 khối lượng của tetrahydrofuran, một chút hòa tan trong methanol, thực tế không hòa tan trong axeton. Nó cho thấy đa hình (5.9), một số hình thức có thể hút ẩm. NHẬN DẠNG Hồng ngoại hấp thụ các quang phổ (2.2.24). So sánh doxazosin mesilate CRS. Nếu các quang phổ thu được ở trạng thái rắn Hiển thị sự khác biệt, kết hợp 1 phần của chất để được kiểm tra và 1 phần của chất tham khảo một cách riêng biệt với 10 phần Khan ethanol R và nhiệt để đun sôi. Tiếp tục hệ thống sưởi treo dưới một trào ngược bình ngưng cho khoảng 3 h. mát mẻ và bộ lọc. Kỷ lục phổ mới bằng cách sử dụng các dư lượng trước đây khô trên các bộ lọc. THỬ NGHIỆM Xuất hiện của giải pháp Giải pháp là rõ ràng (2.2.1) và không mạnh mẽ hơn màu hơn tham khảo giải pháp BY6 (2.2.2, phương pháp II). Hòa tan 1.0 g trong một hỗn hợp của 15 mL nước R và 35 mL tetrahydrofuran R. Chất liên quan Sắc kí chất lỏng (2.2.29). Kiểm tra giải pháp hòa tan 25.0 mg của chất để được kiểm tra trong 5 mL của điện thoại di động giai đoạn B, thêm nước R, và pha loãng để 50.0 mL nước R. Tham khảo (a) giải pháp pha loãng 5.0 mL của giải pháp kiểm tra để là 100.0 mL với nước R. pha loãng 2.0 mL của giải pháp này để là 100.0 mL nước R. Tài liệu tham khảo giải pháp (b) giải thể 5 mg của tạp chất doxazosin D CRS và 5 mg doxazosin tạp chất F CRS trong 5 mL của điện thoại di động giai đoạn B, thêm nước R, và pha loãng để 50.0 mL với nước R. pha loãng 10,0 mL của giải pháp này để 50.0 mL nước R. Tài liệu tham khảo giải pháp (c) Dilute 5.0 mL của tài liệu tham khảo giải pháp (một) đến 10,0 mL nước R. Tài liệu tham khảo giải pháp (d) giải thể 25.0 mg của doxazosin mesilate CRS trong 5 mL của điện thoại di động giai đoạn B, thêm nước R, và pha loãng để 50.0 mL nước R. Cột: -Kích thước: l = 0,25 m, Ø = 4.0 mm; -văn phòng phẩm giai đoạn: ngừng hoạt động cơ sở octylsilyl silica gel cho sắc kí R (5 μm); -nhiệt độ: 35 ° C. Điện thoại di động giai đoạn: -điện thoại di động giai đoạn một: 10 g/L giải pháp của axit photphoric R; -điện thoại di động giai đoạn B: 10 g/L giải pháp của axit photphoric R trong acetonitrile R1; [ảnh bitmap] Dòng chảy đánh giá cách 0.8 mL/phút. Phát hiện phối tại 210 nm. Injection 10 µL of the test solution and reference solutions (a), (b) and (c). Relative retention With reference to doxazosin (retention time = about 30 min): impurity D = about 0.5; impurity F = about 0.6. System suitability Reference solution (b): — resolution: minimum 4.5 between the peaks due to impurities D and F. Limits: — unspecified impurities: for each impurity, not more than the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.10 per cent); — total: not more than 3 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.3 per cent); — disregard limit: the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (c) (0.05 per cent). Water (2.5.12) Maximum 1.5 per cent, determined on 0.500 g. Sulfated ash (2.4.14) Maximum 0.1 per cent, determined on 1.0 g. ASSAY Liquid chromatography (2.2.29) as described in the test for related substances with the following modification. Injection Test solution and reference solution (d). Calculate the percentage content of C24H29N5O8S using the chromatogram obtained with reference solution (d) and the declared content of doxazosin mesilate CRS. STORAGE In an airtight container. IMPURITIES Other detectable impurities (the following substances would, if present at a sufficient level, be detected by one or other of the tests in the monograph. They are limited by the general acceptance criterion for other/unspecified impurities and/or by the general monograph Substances for pharmaceutical use (2034). It is therefore not necessary to identify these impurities for demonstration of compliance. See also 5.10. Control of impurities in substances for pharmaceutical use): A, B, C, D, E, F, G, H. [bitmap] A. (2RS)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid, [bitmap] B. 1-[(2RS)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylcarbonyl]piperazine, [bitmap] C. 1,4-bis(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylcarbonyl)piperazine, [bitmap] D. 6,7-dimethoxyquinazoline-2,4(1H,3H)-dione, [bitmap] E. R = Cl: 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline, F. R = NH2: 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine, [bitmap] G. 6,7-dimethoxy-2-(piperazin-1-yl)quinazolin-4-amine, [bitmap] H. 2,2¢-(piperazine-1,4-diyl)bis(6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine). Ph Eur

Kết quả (Việt) 2:

Thông báo chung (monograph 2125 Ph. Eur.) [Bitmap] C23H25N5O5, CH3SO3H 547,6 77883-43-3 hành động và sử dụng chất đối kháng alpha1-adrenoceptor. Ph Eur ĐỊNH NGHĨA 1- (4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl) -4 -. [(2RS) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- ylcarbonyl] piperazine methanesulfonate Content. 98,0 phần trăm đến 102,0 phần trăm (chất anhydrous) SẢN XUẤT Các phương pháp sản xuất phải được đánh giá để xác định tiềm năng cho sự hình thành của mesilates alkyl, trong đó đặc biệt có thể xảy ra nếu các phương tiện phản ứng chứa cồn thấp. Trường hợp cần thiết, các phương pháp sản xuất đều ​​được kiểm tra để chứng minh rằng mesilates alkyl không được phát hiện trong sản phẩm cuối cùng. CHARACTERS Appearance trắng hoặc bột tinh thể gần như trắng. Độ tan Hơi hòa tan trong nước, tan trong một hỗn hợp gồm 15 khối lượng của nước và 35 khối lượng của tetrahydrofuran , ít tan trong methanol, thực tế không tan trong axeton. Nó cho thấy đa hình (5.9), một số hình thức có thể hút ẩm. XÁC ĐỊNH hấp thụ hồng ngoại quang phổ (2.2.24). So sánh doxazosin mesilate CRS. Nếu phổ thu được trong sự khác biệt hiển thị trạng thái rắn, trộn 1 phần của các chất được kiểm tra và 1 phần của các chất tham khảo cách riêng biệt với 10 phần R ethanol khan và đun sôi. Tiếp tục làm nóng đình chỉ theo một hồi lưu trong khoảng 3 h. Cool và bộ lọc. Ghi quang phổ mới sử dụng dư lượng khô trước đó trên các bộ lọc. Các thử nghiệm xuất hiện của giải pháp Các giải pháp rõ ràng (2.2.1) và không được đậm hơn màu hơn dung dịch đối chiếu BY6 (2.2.2, Phương pháp II). Hòa tan 1,0 g trong hỗn hợp 15 ml nước và 35 ml tetrahydrofuran R. chất liên quan sắc ký lỏng (2.2.29). Dung dịch thử: Hòa tan 25,0 mg chế phẩm được kiểm tra trong 5 mL di động giai đoạn B, thêm nước R, và pha loãng thành 50,0 ml với nước R. Dung dịch đối chiếu (a): Pha loãng 5,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng nước R. Pha loãng 2,0 ml dung dịch này thành 100,0 ml với R. nước Dung dịch đối chiếu (b): Hòa tan 5 mg của doxazosin tạp chất D và CRS 5 mg của doxazosin tạp chất F CRS trong 5 mL di động giai đoạn B, thêm nước R, và pha loãng thành 50,0 ml với nước R. Pha loãng 10,0 ml dung dịch này thành 50,0 ml với R. nước Dung dịch đối chiếu (c): Pha loãng 5,0 ml dung dịch đối chiếu (a) thành 10,0 ml với R. nước Dung dịch đối chiếu (d): Hòa tan 25,0 mg của doxazosin mesilate CRS trong 5 mL di động giai đoạn B, thêm nước R, và pha loãng thành 50,0 ml với nước R. cột:  - kích thước: l = 0,25 m, Ø = 4,0 mm;  - pha tĩnh: base-deactivated octylsilyl gel silica cho sắc ký (5 micron);  - Nhiệt độ: 35 ° C. pha động:  - pha động A: 10 g / giải pháp L của phosphoric axit R;  - điện thoại di động giai đoạn B: 10 g / giải pháp L của phosphoric axit R trong acetonitrile R1; [bitmap]. Lưu lượng 0,8 ml / phút. Detection Máy đo quang phổ ở 210 nm tiêm 10 ml dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (một) , (b) và (c). Relative giữ Với tham chiếu đến doxazosin (thời gian lưu khoảng 30 phút): tạp chất D = 0,5; . tạp chất F = 0.6 giải pháp hệ thống phù hợp chiếu (b):  - Độ phân giải: tối thiểu là 4.5 giữa pic của tạp chất D và F. Giới hạn:  - tạp chất không xác định: đối với mỗi tạp chất, không lớn hơn diện tích của pic chính trong sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,10 phần trăm);  - Tổng: không quá 3 lần diện tích của pic chính trong sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,3 phần trăm);  - Bỏ qua khu vực của pic chính trong sắc ký đồ thu được với dung dịch đối chiếu (c) (0,05 phần trăm). nước (2.5.12) tối đa 1,5 phần trăm, xác định trên 0,500 g. tro sunfat hóa (2.4.14) tối đa 0.1 phần trăm, xác định trên 1,0 g. Định lượng chất lỏng sắc ký (2.2.29) như được mô tả trong các bài kiểm tra chất liên quan với việc sửa đổi sau. giải pháp tiêm thử và dung dịch đối chiếu (d). Tính hàm lượng phần trăm của C24H29N5O8S sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (d) và các nội dung kê khai của doxazosin mesilate CRS. BẢO QUẢN Trong bao gói kín. Các tạp chất tạp chất bị phát hiện khác (những chất dưới đây sẽ, nếu có mặt ở một mức độ đủ, được phát hiện bởi một hay khác của các bài kiểm tra trong các chuyên khảo. Họ được giới hạn bởi các tiêu chí chấp nhận chung / tạp chất không xác định khác và / hoặc bằng các chất chuyên khảo chung cho việc sử dụng dược phẩm (2034). Do đó, nó không phải là cần thiết để xác định các tạp chất để minh chứng của việc tuân thủ. Xem thêm 5.10. Kiểm soát tạp chất trong chất dùng trong ngành dược): A, B, C, D, E, F, G, H. [bitmap]  A. (2RS) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid, [bitmap]  B. 1 - [(2RS) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylcarbonyl] piperazine, [bitmap]  C. 1,4-bis (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylcarbonyl) piperazine, [bitmap]  D. 6,7-dimethoxyquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione, [bitmap]  E. R = Cl: 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline,  F. R = NH2: 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amin, [bitmap]  G. 6,7-dimetoxy-2- (piperazin-1-yl) quinazolin-4-amin, [bitmap]  H. 2,2 ¢ - (piperazine-1,4-diyl) bis (6,7-dimethoxyquinazolin-4-amin). Ph Eur