However, while some preclinical stu

However, while some preclinical studies showed
remarkable outcomes, vector performance was also poor
in some cases. One reason could be associated with poor
intracellular trafficking of the vector as RGD4C-AAVP is
still a bacteria virus that has not evolved to deliver genes
to mammalian cells. We have previously investigated
the intracellular trafficking of RGD4C-AAVP in cancer
cells and uncovered barriers to gene delivery by RGD4CAAVP,
such as weak phage attachment to the cell
surface [10], poor endosomal escape [11], proteasome
degradation [12] and nuclear transport (unpublished
data). Proteasome inhibiting drugs and endosmolytic
agents could be used to assist the phage to overcome
intracellular barriers and subsequently enhance gene
delivery. However, these drugs are not usually clinically
applicable and have to be used at toxic pharmacological
doses in order to be efficient. Anticancer treatment
strategies such as conventional chemotherapy have
been used to enhance gene therapy [13] and can be
tested in combination with RGD4C-AAVP. However,
chemotherapy is an invasive and toxic treatment with
ferocious chemistry unable to differentiate between
cancerous and healthy cells [1]. Herein, we postulated
that the natural non-toxic dietary plant product,
genistein, with proven anticancer activity can be used to
enhance the RGD4C-AAVP-mediated tumor cell killing
while preserving its safety attribute. Genistein is an
isoflavone present in soy [14], that inhibits the growth
and development of several malignancies [15–17].
Epidemiological studies have shown that a soy-rich
diet is associated with low risk of breast and prostate
cancer [18]. Genistein has already been used in clinical
trials to investigate combined therapy of genistein and
gemcitabine for the treatment of breast cancer patients
and to evaluate genistein together with gemcitabine and
erlotinib for the treatment of pancreatic cancer patients
[19, 20]. Genistein has similar structure to 17β-estradiol
presenting weak estrogenic activity and can compete
with 17β-estradiol for the estrogen receptor (ER), thus
contributing to the treatment of hormone-related cancers
[18]. Other mechanisms mediating the anticancer effect
of genistein include the inhibition of mitogen activated
protein kinase (MAPK) activation resulting in sensitizing
human hepatocellular carcinoma Hep3B cells to TNFrelated
apoptosis inducing ligand TRAIL-mediated
apoptosis [21] and also induction of apoptosis in primary
gastric cells by downregulating the antiapoptotic
protein B cell lymphoma2 (Bcl-2) and upregulating
the proapoptotic Bcl-2 associated X protein (Bax) [22].
Genistein also targets caspases, extracellular signalregulated
kinases 1/2 (ERK1/2), nuclear transcription
factor κB (NF-κB), Wingless and integration 1 β-catenin
(Wnt/β-catenin), phosphoinositide 3 kinase/Akt (PI3K/
Akt) and epidermal growth factor receptor protein
tyrosine kinase (EGFR-PTK) signalling pathways
resulting in anticancer and therapeutic effects [15].

Kết quả (Việt) 1:

Tuy nhiên, trong khi một số nghiên cứu preclinical cho thấykết quả đáng chú ý, véc tơ hiệu suất là người nghèotrong một số trường hợp. Một lý do có thể được kết hợp với người nghèobuôn bán nội bào của vector như RGD4C-AAVP làvẫn còn một virus vi khuẩn đã không phát triển để cung cấp những genđể các tế bào động vật có vú. Chúng ta đã từng điều trabuôn nội bào của RGD4C-AAVP trong ung thưCác tế bào và các rào cản kĩ để gen phân phối bởi RGD4CAAVP,chẳng hạn như yếu phage đính kèm vào các tế bàobề mặt [10], thoát khỏi nghèo endosomal [11], proteasomesuy thoái [12] và hạt nhân vận chuyển (chưa được công bốdữ liệu). Proteasome ức chế ma túy và endosmolyticĐại lý có thể được sử dụng để hỗ trợ thực khuẩn để vượt quarào cản nội bào và sau đó tăng cường gengiao hàng tận nơi. Tuy nhiên, những loại thuốc này là không thường lâm sàngáp dụng và đã được sử dụng tại độc dượcliều lượng để có hiệu quả. Điều trị chống ung thưchiến lược như thông thường hóa trị cóđược sử dụng để tăng cường các liệu pháp gen [13] và có thểthử nghiệm kết hợp với RGD4C-AAVP. Tuy nhiên,hóa trị liệu là một điều trị xâm lấn và độc hại vớida man hóa học không thể phân biệt giữakhỏe mạnh và ung thư tế bào [1]. Ở đây, chúng tôi giả thuyếtchế độ ăn uống tự nhiên không độc hại thực vật sản phẩm,genistein, với các hoạt động chống ung thư đã được chứng minh có thể được sử dụng đểtăng cường giết chết tế bào khối u RGD4C AAVP-trung giantrong khi bảo quản thuộc tính an toàn của nó. Genistein là mộtisoflavone trong đậu nành [14], ức chế sự tăng trưởngvà phát triển của khối u ác tính nhiều [15-17].Các nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra rằng đậu nành giàuchế độ ăn uống có liên quan đến các rủi ro thấp của ung thư vú và tuyến tiền liệtung thư [18]. Genistein có được sử dụng trong lâm sàngCác thử nghiệm để điều tra các liệu pháp kết hợp của genistein vàgemcitabine để điều trị bệnh nhân ung thư vúvà để đánh giá genistein cùng với gemcitabine vàerlotinib để điều trị bệnh nhân ung thư tuyến tụy[19, 20]. Genistein có cấu trúc tương tự để 17β-estradioltrình bày hoạt động yếu estrogen và có thể cạnh tranhvới 17β-estradiol cho các thụ thể estrogen (ER), do đógóp phần vào việc điều trị bệnh ung thư liên quan đến nội tiết tố[18]. các cơ chế khác, Trung gian chống ung thư hiệu quảgenistein bao gồm sự ức chế mitogen kích hoạtprotein kinase (MAPK) kích hoạt kết quả sensitizingCác tế bào ung thư biểu mô Hep3B tế bào gan của con người để TNFrelatedquá trình chết rụng inducing ligand TRAIL qua trung gianquá trình chết rụng [21] và cũng có thể cảm ứng của quá trình chết rụng ở tiểu họcCác tế bào Dạ dày bởi downregulating antiapoptoticprotein tế bào B lymphoma2 (Bcl-2) và upregulatingliên kết proapoptotic Bcl-2 X protein (Bax) [22].Genistein cũng nhắm mục tiêu đến caspase, ngoại bào signalregulatedkinase 1/2 (ERK1/2), hạt nhân phiên mãyếu tố κB (NF-κB), Wingless và hội nhập 1 β-catin(Wnt/β-catin), phosphoinositide 3 kinase/Akt (PI3K /AKT) và yếu tố tăng trưởng biểu bì thụ proteintyrosine kinase (EGFR-PTK) hiệu pathwayskết quả là hiệu ứng chống ung thư và điều trị [15].

Kết quả (Việt) 2:

Tuy nhiên, trong khi một số nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy
kết quả đáng kể, hiệu suất vector cũng nghèo
trong một số trường hợp. Một lý do có thể được liên kết với người nghèo
buôn bán nội bào của các vector như RGD4C-AAVP là
vẫn còn là một vi khuẩn vi rút đã không tiến hóa để đưa gen
vào tế bào động vật có vú. Chúng tôi đã từng điều tra
việc buôn bán nội bào của RGD4C-AAVP trong ung thư
tế bào và phát hiện ra những rào cản để chuyển gen bằng RGD4CAAVP,
chẳng hạn như tập tin đính kèm yếu thực khuẩn đến các tế bào
bề mặt [10], endosomal nghèo thoát [11], proteasome
suy thoái [12] và hạt nhân giao thông vận tải (chưa công bố
dữ liệu). Proteasome các thuốc ức chế và endosmolytic
đại lý có thể được sử dụng để hỗ trợ các thể thực khuẩn để vượt qua
rào cản nội bào và sau đó tăng cường gen
giao hàng. Tuy nhiên, những loại thuốc này thường không lâm sàng
áp dụng và phải được sử dụng tại các dược độc hại
liều để có hiệu quả. Điều trị chống ung thư
chiến lược như hóa trị liệu thông thường đã
được sử dụng để tăng cường liệu pháp gen [13] và có thể được
thử nghiệm kết hợp với RGD4C-AAVP. Tuy nhiên,
hóa trị liệu là một điều trị xâm lấn và độc với
hóa dữ dội không thể phân biệt giữa
các tế bào [1] ung thư và khỏe mạnh. Ở đây, chúng ta mặc nhiên công nhận
rằng không độc hại sản phẩm tự nhiên chế độ ăn thực vật,
genistein, với các hoạt động chống ung thư đã được chứng minh có thể được sử dụng để
tăng cường việc giết hại các tế bào khối u RGD4C-AAVP qua trung gian
trong khi vẫn giữ thuộc tính an toàn của nó. Genistein là
isoflavone có trong đậu nành [14], ức chế sự tăng trưởng
và phát triển của nhiều bệnh lý ác tính [15-17].
Các nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra rằng đậu nành giàu
chế độ ăn uống có liên quan với nguy cơ thấp của vú và tuyến tiền liệt
ung thư [18]. Genistein đã được sử dụng trong lâm sàng
thử nghiệm để điều tra liệu pháp kết hợp của genistein và
gemcitabine cho việc điều trị các bệnh nhân ung thư vú
và để đánh giá genistein cùng với gemcitabine và
erlotinib để điều trị các bệnh nhân ung thư tuyến tụy
[19, 20]. Genistein có cấu trúc tương tự như 17β-estradiol
trình bày hoạt động của estrogen yếu và có thể cạnh tranh
với 17β-estradiol với thụ thể estrogen (ER), do đó
góp phần vào việc điều trị các bệnh ung thư liên quan đến hormone
[18]. Các cơ chế khác làm trung gian tác dụng chống ung thư
của genistein bao gồm sự ức chế mitogen kích hoạt
protein kinase kích hoạt (MAPK) dẫn nhạy
ung thư biểu mô tế bào gan nhân tế bào Hep3B để TNFrelated
apoptosis inducing ligand TRAIL qua trung gian
apoptosis [21] và cũng cảm ứng apoptosis trong chính
tế bào dạ dày bằng cách downregulating các antiapoptotic
protein lymphoma2 tế bào B (Bcl-2) và upregulating
các Bcl-2 protein proapoptotic liên X (Bax) [22].
genistein cũng nhắm caspases, signalregulated bào
kinase 1/2 (ERK1 / 2), phiên mã hạt nhân
tố κB (NF-κB), Wingless và hội nhập 1 β-catenin
(Wnt / β-catenin), phosphoinositide 3 kinase / Akt (PI3K /
Akt) và tăng trưởng biểu bì protein thụ thể yếu tố
tyrosine kinase (EGFR-PTK) trình truyền tín hiệu
dẫn đến ung thư và tác dụng điều trị [15].