The present invention relates to a

The present invention relates to a process for the preparation of N-{4-[2-(5-methylpyrazinyl-2-carboxamido)- -ethyl]-benzenesulphonyl}-N'-cyclohexylurea or glipizide, which has the chemical structure:
This compound is used in medicine as a potent blood glucose reducing agent for the treatment of diabetes. Like some other newer, antidiabetically active sulphonylurea derivatives, e.g. glibenclamide, glipizide 0 belongs to the so-called second-generation derivatives, characterised by being therapeutically active in doses as low as 2.5-10 mg/day, while the classic sulphonylurea derivatives are used in doses of 100-150 mg or even several grams daily and the biguanide derivatives are 5 used in corresponding doses. Chemically, glipizide is characterised by that the molecule contains a 2-methylpyrazinyl group, which makes it extremely difficult to synthetise at a good yield, in contrast to many other sulphonylurea derivatives in the 0 market. The compound prepared according to the method desc- ribed in the present application has been previously pre- pared by different methods. The preparation of glipizide according to the Finnish 5 patent No. 52720, can be illustrated by the following general reaction scheme:
where R1 = NH2, -NCO, -NHCONH2 or -NHCOOC2H5 and R2 = -NH2 or -NCO- The starting substance II, where R1 = -NH2, is difficult to synthetise at a good yield and is conside- rably more expensive than the starting substance III. Thus, the synthesis is significantly less profi- table when II (where R1 = -NH2, i.e. the sulphonamide) is used as starting substance for the preparation of intermediate products of a type where R may be either -NCO, -NCONH2 or -NHCOOC2H5. In these synthese the compound of type II (where R1 = -NH2, i.e. the sulphon- amide) is involved in one additional step. The compounds thus produced are utterly unstable difficult to handle. Compound III, where R2 = -NH2, i.e. cyclohexylamine is generally available in the market and is used as raw material for the preparation of compounds of type III, where R2 = -NCO. This is done by reacting cyclohexylamine with phosgene, which like cyclohexyl isocyanate is a very unpleasant substance, difficult to handle with regard to safety at work. The other process described in the same patent follows the reaction formula:
where R3 = -OH, -Cl, -OC2H5, -NH2 and -OCOR, which last-mentioned together with the carbo- nyl group forms an undefined mixture of anhydrides. In this process compounds of type IV are allowed to react with compounds of type V. The method has the dis- advantage of both reactants being very expensive, at the same time as the yield of the desired final product is low. According to the above-mentioned application the most practical way of preparing N-{4-/2-(5-methylpyra- zinyl-2-carboxamido)-ethyl]-benzenesulphonyl}-N'-cyclo- nexylurea or glipizide is to suspend-4-[2-(5-methylpyra- zine-2-carboxamido)-ethyl]-benzenesulphonamide (II) in a mixture of 2 M NaOH and acetone, add to the suspension cyclohexyl isocyanate (III) dropwise at a temperature of 0,5°C and allow the reaction mixture to stand at room temperature for 3 hours, after which water is added, in- soluble matter is filtered off and the product is preci- pitated by acidification with hydrochloric acid. After filtration and recrystallisation a product is obtained which melts at 200-203°C. This method is unsatisfactory and gives a poor yield, because the water present in the reaction mixture causes hydrolysis of both the reactants. Cyclohexyl isocyanate is the more sensitive of the two. It is easily hydrolys- ed into cyklohexylamine which, again reacts with a mole-
cule of cyclohexyl isocyanate so that N,N'dicyclohexyl- urea is formed in considerable amounts. As was mentioned in the foregoing, cyclohexyl isocyanate is, moreover, an extremely unpleasant reagent, which causes irritaion of the skin and the mucous membranes comparable to the effects of lacrimatory gases. The German patent application Offenlegungsschrift DE 2 213 602 describes a method of preparing N-{4-[2- -(5-methylpyrazinyl-2-carboxamido)-ethyl]-benzenesulpho- nyl)-N'-cyclohexylurea or glipizide by letting a compound with a structure of type II, where Rl = -NH2, i.e., the sulphonamide react with a compound of type III, where R2 = -NHCOOC13. The reaction is carried out under stirring at 140-160 C, without a solvent, in the presence of K2CO3. The disadvantage of this met

Kết quả (Việt) 1:

Những phát minh hiện nay liên quan đến một quá trình chuẩn bị của N-{4-[2-(5-methylpyrazinyl-2-carboxamido)-- ethyl]-benzenesulphonyl}-N'-cyclohexylurea hoặc glipizide, trong đó có cấu trúc hóa học: Hợp chất này được sử dụng trong y học như một chất khử mạnh blood glucose để điều trị bệnh tiểu đường. Giống như một số dẫn xuất mới hơn, hoạt động antidiabetically sulphonylurea khác, ví dụ như glibenclamide, glipizide 0 thuộc về cái gọi là thế hệ thứ hai derivatives, đặc trưng bởi đang trị liệu đang hoạt động ở liều thấp nhất là 2,5-10 mg/ngày, trong khi các dẫn xuất cổ điển sulphonylurea được sử dụng ở liều lượng 100 – 150 mg hoặc thậm chí một vài gram mỗi ngày và các dẫn xuất biguanide 5 được sử dụng ở liều tương ứng. Về mặt hóa học, glipizide được đặc trưng bởi các phân tử chứa một nhóm 2-methylpyrazinyl, mà làm cho nó vô cùng khó khăn để synthetise tại một năng suất tốt, ngược lại với nhiều các dẫn xuất sulphonylurea khác trên thị trường 0. Các hợp chất chuẩn bị theo phương pháp desc-ribed trong các ứng dụng hiện nay đã được trước đó trước pared bằng phương pháp khác nhau. Việc chuẩn bị của glipizide theo 5 Phần Lan bằng sáng chế số 52720, có thể được minh họa bởi Sơ đồ phản ứng tổng hợp sau đây: nơi R1 = NH2, -NCO,-NHCONH2-NHCOOC2H5 và R2 = - NH2 hay - NCO-The bắt đầu chất II, nơi R1 = - NH2, là khó khăn để synthetise tại một năng suất tốt và là đắt hơn các chất bắt đầu III conside-rably. Vì vậy, việc tổng hợp là đáng kể ít hơn profi-bảng khi II (nơi R1 = - NH2, tức là sulphonamide) được sử dụng như bắt đầu từ chất chuẩn bị các sản phẩm Trung gian của một loại hình nơi R có thể là một trong hai -NCO,-NCONH2 hoặc - NHCOOC2H5. Trong synthese các hợp chất của loại II (nơi R1 = - NH2, tức là sulphon-Amit) tham gia trong một bước bổ sung. Các hợp chất do đó sản xuất là không ổn định hoàn toàn khó khăn để xử lý. Compound III, nơi R2 = - NH2, tức là cyclohexylamine là thường có sẵn trên thị trường và được sử dụng làm nguyên liệu cho việc chuẩn bị của các hợp chất của loại III, nơi R2 = -NCO. Điều này được thực hiện bằng phản ứng cyclohexylamine với phosgene, mà giống như cyclohexyl isocyanate là một chất rất khó chịu, khó khăn để xử lý đối với an toàn tại nơi làm việc. Quá trình được mô tả trong cùng một bằng sáng chế theo công thức phản ứng: nơi R3 = -OH, -Cl,-OC2H5, - NH2 và - OCOR, mà cuối cùng-đề cập đến cùng với các hình thức nhóm carbo-nyl một hỗn hợp không xác định của anhydrides. Trong quá trình này các hợp chất của loại IV được cho phép để phản ứng với các hợp chất của loại V. Các phương pháp có dis lợi thế của cả hai chất phản ứng là rất đắt, cùng một lúc như sản lượng mong muốn sản phẩm cuối cùng là thấp. Theo các ứng dụng nói trên là cách thiết thực nhất của việc chuẩn bị N-{4- / 2-(5-methylpyra-zinyl-2-carboxamido)-ethyl]-benzenesulphonyl}-N'-cyclo nexylurea hoặc glipizide là đình chỉ - 4 – [2-(5-methylpyra-zine-2-carboxamido)-ethyl]-benzenesulphonamide (II) trong một hỗn hợp của 2 M NaOH và acetone, thêm vào đình chỉ cyclohexyl isocyanate (III) dropwise ở nhiệt độ 0,5 ° C và cho phép các hỗn hợp phản ứng để đứng ở nhiệt độ phòng trong 3 giờ , sau đó nước sẽ được thêm vào, tại - chất hòa tan được lọc ra và sản phẩm là preci-pitated bởi quá trình axit hóa với axít clohiđric. Sau khi lọc và recrystallisation một sản phẩm thu được mà nóng chảy ở 200-203° C. Phương pháp này là không đạt yêu cầu và cung cấp cho một năng suất kém, bởi vì nguyên nhân nước mặt trong hỗn hợp phản ứng thủy phân các chất phản ứng cả hai. Cyclohexyl isocyanate là nhạy cảm hơn trong hai. Đó là một cách dễ dàng hydrolys-ed thành cyklohexylamine đó, một lần nữa phản ứng với một nốt ruồi- cule isocyanate cyclohexyl vì vậy mà N, N'dicyclohexyl-urê được thành lập với số lượng đáng kể. Như đã được đề cập ở đã nói ở trên, là cyclohexyl isocyanate, hơn nữa, một tinh khiết cực kỳ khó chịu, gây irritaion của da và niêm so sánh với những tác động của khí lacrimatory. Các ứng dụng bằng sáng chế Đức Offenlegungsschrift DE 2 213 602 mô tả một phương pháp chuẩn bị N-{4-[2--(5-methylpyrazinyl-2-carboxamido)-ethyl]-benzenesulpho-nyl)-N'-cyclohexylurea hoặc glipizide bằng cách cho phép một hợp chất với một cấu trúc của loại II, nơi Rl = - NH2, ví dụ, sulphonamide phản ứng với một hợp chất của loại III, nơi R2 = - NHCOOC13. Phản ứng được thực hiện theo khuấy tại 140-160 C, mà không dung môi, sự hiện diện của K2CO3. Những bất lợi của điều này gặp nhau

Kết quả (Việt) 2:

Sáng chế liên quan đến một quy trình chuẩn bị của N {4 [2- (5 methylpyrazinyl-2-carboxamido) - -ethyl] -benzenesulphonyl} -N-cyclohexylurea hoặc glipizide, trong đó có cấu trúc hóa học:
Đây hợp chất được sử dụng trong y học như một đường huyết mạnh làm giảm tác nhân để điều trị bệnh tiểu đường. Giống như một số dẫn xuất sulphonylurea khác mới hơn, tích cực antidiabetically, ví dụ như glibenclamide, glipizide 0 thuộc về các dẫn xuất thế hệ thứ hai được gọi là, được đặc trưng bởi việc trị liệu tích cực trong liều thấp 2,5-10 mg / ngày, trong khi các dẫn xuất sulphonylurea cổ điển được sử dụng với liều 100-150 mg hoặc thậm chí vài gram mỗi ngày và các dẫn xuất của biguanid 5 dùng với liều lượng tương ứng. Hóa học, glipizide được đặc trưng bởi các phân tử chứa một nhóm 2-methylpyrazinyl, mà làm cho nó cực kỳ khó khăn để synthetise tại một năng suất tốt, trái ngược với nhiều dẫn xuất sulphonylurea khác trên thị trường 0. Các hợp chất được chuẩn bị theo phương pháp desc- ribed trong ứng dụng hiện nay đã được trước đó được chuẩn bị bằng các phương pháp khác nhau. Việc chuẩn bị glipizide theo Phần Lan 5 sáng chế số 52.720, có thể được minh họa bằng sơ đồ phản ứng tổng quát sau đây:
nơi R1 = NH2, -NCO, -NHCONH2 hoặc -NHCOOC2H5 và R2 = -NH2 hoặc -NCO- Các chất bắt đầu II , nơi R1 = -NH2, rất khó để synthetise tại một năng suất tốt và được conside- rably đắt hơn so với các chất bắt đầu III. Như vậy, tổng hợp là bảng ít hơn đáng kể profi- khi II (nơi R1 = -NH2, tức là sulphonamide) được sử dụng như là bắt đầu chất cho việc chuẩn bị các sản phẩm trung gian của một loại trong đó R có thể là -NCO, -NCONH2 hoặc -NHCOOC2H5 . Trong những synthese các hợp chất của loại II (nơi R1 = -NH2, tức là amide sulphon-) tham gia vào một bước bổ sung. Các hợp chất do đó sản xuất là hoàn toàn không ổn định khó khăn để xử lý. Hợp chất III, nơi R2 = -NH2, tức là cyclohexylamine thường có sẵn trên thị trường và được sử dụng làm nguyên liệu cho việc chuẩn bị của các hợp chất của loại III, nơi R2 = -NCO. Điều này được thực hiện bằng phản ứng cyclohexylamine với phosgene, mà như isocyanate xyclohexyl là một chất rất khó chịu, khó xử lý về an toàn trong công việc. Các quá trình khác được mô tả trong bằng sáng chế tương tự theo công thức phản ứng:
nơi R3 = -OH, -Cl, -OC2H5, -NH2 và -OCOR, mà cuối cùng nhắc đến cùng với nhóm nyl carbo- tạo thành một hỗn hợp không xác định của anhydrit. Trong quá trình này các hợp chất của loại IV được phép phản ứng với các hợp chất của loại V. Phương pháp này có lợi thế là dis- của cả hai chất phản ứng là rất tốn kém, đồng thời là sản lượng của sản phẩm cuối cùng mong muốn là thấp. Theo các ứng dụng nói trên cách thiết thực nhất của việc chuẩn bị N {4 / 2- (5 methylpyra- zinyl-2-carboxamido) -ethyl] -benzenesulphonyl} nexylurea -N-cyclo- hoặc glipizide là đình chỉ -4- [2- (5 methylpyra- tạp chí-2-carboxamido) -ethyl] -benzenesulphonamide (II) trong hỗn hợp 2 M NaOH và acetone, thêm vào các isocyanate treo xyclohexyl (III) từng giọt ở nhiệt độ 0 , 5 ° C và cho phép hỗn hợp phản ứng để yên ở nhiệt độ phòng trong 3 giờ, sau đó nước được thêm vào, vấn đề trong- hòa tan được lọc ra và sản phẩm được preci- pitated bởi quá trình axit hóa bằng axit clohydric. Sau khi lọc và kết tinh một sản phẩm thu được, nóng chảy ở 200-203 ° C. Phương pháp này là không đạt yêu cầu và cung cấp cho một năng suất kém, bởi vì hiện nay nước trong hỗn hợp phản ứng gây thủy phân của cả hai chất phản ứng. Isocyanate xyclohexyl là nhạy cảm hơn trong hai. Nó là dễ dàng hydrolys- ed vào cyklohexylamine đó, một lần nữa phản ứng với một mole-
cule của isocyanate xyclohexyl để tồn tại, urê N'dicyclohexyl- được hình thành với số lượng đáng kể. Như đã đề cập trong phần trước, xyclohexyl isocyanate là, hơn nữa, một thuốc thử cực kỳ khó chịu, gây irritaion của da và màng nhầy so sánh với các tác động của khí lacrimatory. Các ứng dụng bằng sáng chế của Đức Offenlegungsschrift DE 2 213 602 mô tả một phương pháp điều chế N {4 [2 - (5-methylpyrazinyl-2-carboxamido) -ethyl] -benzenesulpho- nyl) -N-cyclohexylurea hoặc glipizide bằng cách cho phép một hợp chất có cấu trúc của loại II, nơi RL = -NH2, tức là, sulphonamide phản ứng với một hợp chất của loại III, nơi R2 = -NHCOOC13. Phản ứng được thực hiện theo khuấy ở 140-160 C, mà không có một dung môi, trong sự hiện diện của K2CO3. Những bất lợi của việc này gặp