Role of p53 in ES Cell Cycle Regula

Role of p53 in ES Cell Cycle Regulation
The tumor suppressorp53 isessential tomaintain the genome integrity[37].Ithasbeenshownthatp53canleadtocellcycle arrest in response to DNA damage and induce proapoptotic signaling. Also, p53 can block G1 phase by activation of p21 [38, 39]. InmurineEScells,p53ishighlyexpressedinthecytoplasm under basal conditions [40, 41]. There are discrepancies betweenresults fromdifferent researchgroups regarding therole of p53 pathway in cell cycle regulation in ES cells. The possible explanations of these discrepancies are the use of different ES cell lines, and the use of different experimental protocols. Although earlier studies had shown that the p53mediated response is inactive in ES cells due to the
766 Stem Cell Rev and Rep (2013) 9:764–773
cytoplasmic sequestration of p53 [40], the recent studies reportedthatp53isactivatedandtranslocatedtothenucleusafter DNAdamage,andinducedifferentiationofES cells bydirectly suppressing Nanog expression in ES cells [42–44]. It has beenreportedthatafterUVirradiation,theabilityofmurineES cells to form colonies is more strongly decreased in p53positivemurineEScellsthaninthosewhichlackthep53[45]. However, unlike murine ES cells, human p53 is localized in the nucleus of human ES cells at a low concentration, and theexposureofhumanEScellstoDNAdamageinducesp53dependent cell cycle arrest rather than differentiation [33]. Interestingly, a recent study showed that p53 may be functional in unstressed murine ES cells, where chemical inhibition of p53 leads to suppression of ES cell proliferation by accumulating the cells in the G1 phase of the cell cycle [44]. Taken together, these findings suggest that p53 has dual functions in ES cells. On the one hand, it induces apoptosis and ES cell differentiation after exposure to DNA damage, and on the other hand, it promotes ES cell proliferation by regulatingtheEScellcycleunder standardcultureconditions. Several reports have studied the function of p53-p21 pathway in stem cells [40, 43, 46–48]. The arrest of cell cycle in G1 phase is mediated by Cdk inhibitor p21, a downstream gene target of p53 [21]. In human ES cells, in response to differentiationsignals,p53istransientlyactivatedandbindsto the p53-responsive elements (p53REs) of downstream gene target p21 to enhance the accumulation of cells in G1 phase leading to elongate of G1 and prolong the cell cycle [49]. Exposure of human ES cells to DNA damage causes a cell cycle arrest at G1 phase accompanied by accumulation and phosphorylation of p53. Moreover, the DNA damage increases the expression of p21 mRNA without any change in the p21 protein level suggesting that p21 is not a regulator of G1/S progression in human ES cells [27, 50]. However, overexpressionofp21inhumanEScellsresultsinanincrease in the percentage of cells in G1 phase [51]. A recent study showed that the p21 protein is not detectable in undifferentiated human ES cells under basal conditions and after DNA damagebecausethetranslationofp21mRNAispreventedby the miRNA pathway, particularly miR-302 s [50]. It can be deduced from the above described data that there isadifferenceincellcycleregulationbetweenhumanEScells and somatic cells.Ithas beenreportedthatinhuman ES cells, the p53-p21 pathway may be involved in the regulation of entry into differentiation instead of maintaining intact DNA [46], suggesting that p53-p21 pathway is non-functional in undifferentiated ES cells.

Kết quả (Việt) 1:

Vai trò của p53 trong ES chu kỳ tế bào quy địnhKhối u suppressorp53 isessential tomaintain sự toàn vẹn bộ gen [37]. Ithasbeenshownthatp53canleadtocellcycle bắt giữ để đáp ứng với DNA thiệt hại và gây ra proapoptotic tín hiệu. Ngoài ra, p53 có thể chặn giai đoạn G1 bởi kích hoạt của p21 [38, 39]. InmurineEScells, p53ishighlyexpressedinthecytoplasm trong các điều kiện cơ sở [40, 41]. Không có sự khác biệt betweenresults fromdifferent researchgroups về therole của p53 đường trong chu trình tế bào quy định trong các tế bào ES. Những lời giải thích có thể của những sai lệch này là việc sử dụng các tuyến ES di động khác nhau, và sử dụng giao thức thử nghiệm khác nhau. Mặc dù trước đó nghiên cứu đã chỉ ra rằng các phản ứng p53mediated là không hoạt động trong các tế bào ES do các9:764 tế bào gốc Rev và đại diện (2013) 766-773cytoplasmic sequestration of p53 [40], the recent studies reportedthatp53isactivatedandtranslocatedtothenucleusafter DNAdamage,andinducedifferentiationofES cells bydirectly suppressing Nanog expression in ES cells [42–44]. It has beenreportedthatafterUVirradiation,theabilityofmurineES cells to form colonies is more strongly decreased in p53positivemurineEScellsthaninthosewhichlackthep53[45]. However, unlike murine ES cells, human p53 is localized in the nucleus of human ES cells at a low concentration, and theexposureofhumanEScellstoDNAdamageinducesp53dependent cell cycle arrest rather than differentiation [33]. Interestingly, a recent study showed that p53 may be functional in unstressed murine ES cells, where chemical inhibition of p53 leads to suppression of ES cell proliferation by accumulating the cells in the G1 phase of the cell cycle [44]. Taken together, these findings suggest that p53 has dual functions in ES cells. On the one hand, it induces apoptosis and ES cell differentiation after exposure to DNA damage, and on the other hand, it promotes ES cell proliferation by regulatingtheEScellcycleunder standardcultureconditions. Several reports have studied the function of p53-p21 pathway in stem cells [40, 43, 46–48]. The arrest of cell cycle in G1 phase is mediated by Cdk inhibitor p21, a downstream gene target of p53 [21]. In human ES cells, in response to differentiationsignals,p53istransientlyactivatedandbindsto the p53-responsive elements (p53REs) of downstream gene target p21 to enhance the accumulation of cells in G1 phase leading to elongate of G1 and prolong the cell cycle [49]. Exposure of human ES cells to DNA damage causes a cell cycle arrest at G1 phase accompanied by accumulation and phosphorylation of p53. Moreover, the DNA damage increases the expression of p21 mRNA without any change in the p21 protein level suggesting that p21 is not a regulator of G1/S progression in human ES cells [27, 50]. However, overexpressionofp21inhumanEScellsresultsinanincrease in the percentage of cells in G1 phase [51]. A recent study showed that the p21 protein is not detectable in undifferentiated human ES cells under basal conditions and after DNA damagebecausethetranslationofp21mRNAispreventedby the miRNA pathway, particularly miR-302 s [50]. It can be deduced from the above described data that there isadifferenceincellcycleregulationbetweenhumanEScells and somatic cells.Ithas beenreportedthatinhuman ES cells, the p53-p21 pathway may be involved in the regulation of entry into differentiation instead of maintaining intact DNA [46], suggesting that p53-p21 pathway is non-functional in undifferentiated ES cells.

Kết quả (Việt) 2:

Vai trò của p53 trong Quy chế ES Cell Cycle
Các khối u suppressorp53 isessential tomaintain sự toàn vẹn bộ gen [37] .Ithasbeenshownthatp53canleadtocellcycle bắt giữ để đáp ứng với thiệt hại DNA và gây proapoptotic tín hiệu. Ngoài ra, p53 có thể chặn giai đoạn G1 bằng cách kích hoạt các p21 [38, 39]. InmurineEScells, p53ishighlyexpressedinthecytoplasm trong điều kiện cơ bản [40, 41]. Có sự khác biệt betweenresults researchgroups fromdifferent về therole của đường p53 trong việc điều hòa chu kỳ tế bào trong các tế bào ES. Những lời giải thích có thể có của những khác biệt này là việc sử dụng các dòng tế bào ES khác nhau, và việc sử dụng các giao thức thử nghiệm khác nhau. Mặc dù các nghiên cứu trước đó đã chỉ ra rằng các phản ứng p53mediated không hoạt động trong các tế bào ES do
766 Stem Cell và Rev Rep (2013) 9: 764-773
cô lập tế bào chất của p53 [40], các nghiên cứu gần đây reportedthatp53isactivatedandtranslocatedtothenucleusafter DNAdamage, tế bào andinducedifferentiationofES bydirectly đàn áp Nanog biểu hiện trong các tế bào ES [42-44]. Nó có beenreportedthatafterUVirradiation, theabilityofmurineES tế bào để hình thành các thuộc địa đang giảm mạnh hơn trong p53positivemurineEScellsthaninthosewhichlackthep53 [45]. Tuy nhiên, không giống như các tế bào ES chuột, p53 nhân được bản địa hoá trong nhân của tế bào ES con người ở nồng độ thấp, và bắt giữ chu kỳ theexposureofhumanEScellstoDNAdamageinducesp53dependent tế bào chứ không phải là sự khác biệt [33]. Thật thú vị, một nghiên cứu gần đây cho thấy p53 có thể chức năng trong tế bào ES chuột không nhấn, nơi mà ức chế hóa học của p53 dẫn đến sự ức chế tăng sinh tế bào ES bằng cách tích lũy các tế bào trong giai đoạn G1 của chu kỳ tế bào [44]. Tóm lại, những phát hiện cho thấy p53 có chức năng kép trong tế bào ES. Một mặt, nó gây ra apoptosis và tế bào ES biệt sau khi tiếp xúc với thiệt hại DNA, và mặt khác, nó thúc đẩy sự tăng sinh tế bào ES bởi standardcultureconditions regulatingtheEScellcycleunder. Một số báo cáo đã nghiên cứu các chức năng của đường p53-p21 trong tế bào gốc [40, 43, 46-48]. Việc bắt giữ của chu kỳ tế bào ở pha G1 được trung gian bởi CDK chất ức chế p21, một mục tiêu gen hạ lưu của p53 [21]. Trong các tế bào ES con người, để đáp ứng với differentiationsignals, p53istransientlyactivatedandbindsto các yếu tố p53-đáp ứng (p53REs) của hạ lưu đích gen p21 để tăng cường sự tích tụ của các tế bào trong giai đoạn G1 hàng đầu để kéo dài của G1 và kéo dài chu kỳ tế bào [49]. Tiếp xúc của các tế bào ES nhân để thiệt hại DNA gây ra một vụ bắt giữ chu kỳ tế bào ở pha G1 đi kèm bởi sự tích lũy và phosphoryl hóa p53. Hơn nữa, sự hư hại DNA làm tăng sự biểu hiện của p21 mRNA mà không có bất kỳ sự thay đổi trong mức độ protein p21 p21 gợi ý đó không phải là một điều của G1 / S tiến triển trong ES tế bào con người [27, 50]. Tuy nhiên, overexpressionofp21inhumanEScellsresultsinanincrease trong tỷ lệ phần trăm của các tế bào trong giai đoạn G1 [51]. Một nghiên cứu gần đây cho thấy các protein p21 không bị phát hiện trong các tế bào ES con người không phân biệt trong điều kiện cơ bản và sau khi DNA damagebecausethetranslationofp21mRNAispreventedby con đường miRNA, đặc biệt là miR-302 s [50]. Nó có thể được suy ra từ các dữ liệu trên mô tả rằng có isadifferenceincellcycleregulationbetweenhumanEScells và cells.Ithas soma beenreportedthatinhuman tế bào ES, đường p53-p21 có thể được tham gia vào các quy định nhập cảnh vào sự khác biệt thay vì duy trì DNA nguyên vẹn [46], cho thấy p53-p21 con đường là không có chức năng trong tế bào ES không phân biệt.