MID 19 & 20Alice PrinceBeta-Lactam

MID 19 & 20
Alice Prince

Beta-Lactam Antibiotics and Vancomycin

Beta-lactam antibiotics
Penicillins
Cephalosporins
Carbapenems
Monobactams
I. General principles of
antibiotic activity:
Anti-bacterial drugs have
“selective toxicity”, that is they interact with a target present on the bacterial cell,
the prokaryote, that is not present in the mammalian host, the eukaryote. For the
ß-lactam drugs, this target is the cell wall. Mammalian cells lack cell walls, which
for the bacteria are a critically important barrier protecting the organism from not
only the vagaries of osmotic stresses, heat and viruses but also as a protection
from anti-microbial peptides, and host defense mechanisms.
The major properties of an antibiotic that determine its activity against specific
bacteria are then associated with the: 1- affinity of the drug for the target, 2-
the permeability of the drug - how well it can get to its target; and 3- stability
to bacterial enzymes that inactivate or destroy the drug.
MID 19 & 20
1- What are the targets for the ß-lactam antibiotics?
Although the discovery of penicillin by Alexander Fleming was serendipitous (he
noticed a mold, the penicillium mold, killing the staphylococci he was growing on
an agar plate), there has since been a tremendous effort to understand exactly
how penicillins and related compounds actually KILL bacteria. These drugs are
CIDAL to actively growing organisms. Strominger noted a structural
resemblance between the backbone of penicillin G and the D-ala-D-ala portion
of the pentapeptide side chain of the peptidoglycan that is cross linked to make
bacterial cell walls. Spratt examined this association further and defined the
PENICILLIN BINDING PROTEINS (PBP’s), by radioactively labeling penicillin G
and identifying the proteins that were directly bound. These PBP’s are the
enzymes needed for peptidoglycan (cell wall) synthesis and fall into two groups:
the carboxy-peptidases, which cleave the terminal D-ala from the pentapeptide
releasing ATP and exposing the amino acid to be cross linked and the
transpeptidases which perform the cross-linking reaction.
Exactly how interfering with the cross-linking of the bacterial cell wall
actually kills the organism remains unclear. However, ß-lactam antibiotics are
only CIDAL to actively growing organisms. There are autolytic enzymes that are
necessary for cell division and growth and data to suggest that the activity of the
penicillins also triggers this autolytic activity resulting in bacterial death.
The affinity of a specific ß-lactam drug for these PBP’s will determine, to a
major degree, its potency. The physiology of these PBP’s in bacteria is important
in determining the susceptibility to a specific ß-lactam drug. The number of
copies of a given PBP, whether they are essential, or whether they can be
mutated will all contribute to overall susceptibility.
Clinical example: Staphylococcus aureus is a common pathogen which is often
susceptible to ß-lactam antibiotics, penicillin and cephalosporins. By mutating
PBP2, the affinity of this essential PBP is substantially DECREASED and the
organisms become resistant to this entire class of antibiotics. The clinical lab
uses a gene probe to identify the mutant PBP2a - and if present, labels the
isolate “MRSA” or methicillin resistant Staphylococcus aureus.
2- Permeability properties - How does the ß-lactam drug get to its target,
the penicillin binding proteins in the bacteria ?? The permeability properties
of a given drug are critical to its activity and depend upon how they can gain
access to PBP’s in the organism as well as whether the organism is EXTRAcellular,
in the bloodstream for example, or sequestered within a macrophage.
Complicating this more, the bacteria could be encased in a mucus plug in the
airways or deep within an intra-abdominal mass.
MID 19 & 20
Permeability issues in Gram positive versus Gram negative bacteria.
Starting at the level of the organism, there are inherent differences in the nature
of the cell walls of Gram positive as opposed to Gram negative bacteria that
determine susceptibility. Gram negative organisms have an outer cell wall, a
lipoprotein barrier studded with protein channels or porins. Charged antibiotics,
such as the ß-lactams, must get
through the porin proteins to
reach their targets, the PBP’s
which are on the inside of the
outer lipoprotein cell wall. A
potential space, the periplasmic
space occupies the region
between the outer cell wall and
the peptidoglycan. Bacteria
actively regulate what goes
through these porins: electrolytes,
amino acids and various sugars.
For some organisms the porins
must be large to enable the bacteria to take up pre-formed compounds that they
need for growth. Since the porins are large, they do not pose a major barrier to
the relatively small ß-lactam antibiotics. Examples of these organisms with large
porins which are relatively susceptible to ß-lactam drugs are the Gram negative
respiratory pathogens such

Kết quả (Việt) 1:

GIỮA 19 & 20Alice PrinceThuốc kháng sinh Beta-Lactam và VancomycinThuốc kháng sinh Beta-lactamPenicillinCephalosporinCarbapenemMonobactamsI. tổng hợp các nguyên tắc củakháng sinh hoạt động:Loại thuốc chống vi khuẩn có"chọn lọc độc", đó là họ tương tác với một mục tiêu hiện nay trên các tế bào vi khuẩn,thuyết, đó không phải là hiện tại trong máy chủ động vật có vú, eukaryote. Đối với cácma túy ß-lactam, mục tiêu này là tế bào. Các tế bào động vật có vú thiếu thành tế bào, màĐối với các vi khuẩn là một rào cản quan trọng bảo vệ sinh vật từ khôngchỉ các vagaries của osmotic căng thẳng, hơi nóng và virus nhưng cũng có thể bảo vệpeptide chống vi khuẩn và cơ chế bảo vệ máy chủ lưu trữ.Các thuộc tính chính của thuốc kháng sinh mà xác định hoạt động của nó chống lại cụ thểvi khuẩn sau đó được liên kết với các: 1-ái lực của thuốc cho tiêu, 2 -tính thấm của thuốc - tốt như thế nào nó có thể để mục tiêu; 3-ổn địnhđể vi khuẩn enzym bất hoạt hoặc thuốc tiêu diệt. GIỮA 19 & 201 - những gì là mục tiêu cho ß-lactam kháng sinh?Mặc dù phát hiện ra penicillin bởi Alexander Fleming là serendipitous (ôngnhận thấy nấm mốc, nấm mốc penicillium, giết chết staphylococci ông đã phát triển trênmột tấm agar), kể từ khi đã có một nỗ lực to lớn để hiểu chính xáclàm thế nào penicillin và các hợp chất liên quan đến thực sự tiêu diệt vi khuẩn. Các loại thuốc nàyCIDAL để tích cực phát triển sinh vật. Strominger ghi nhận một kết cấuresemblance between the backbone of penicillin G and the D-ala-D-ala portionof the pentapeptide side chain of the peptidoglycan that is cross linked to makebacterial cell walls. Spratt examined this association further and defined thePENICILLIN BINDING PROTEINS (PBP’s), by radioactively labeling penicillin Gand identifying the proteins that were directly bound. These PBP’s are theenzymes needed for peptidoglycan (cell wall) synthesis and fall into two groups:the carboxy-peptidases, which cleave the terminal D-ala from the pentapeptidereleasing ATP and exposing the amino acid to be cross linked and thetranspeptidases which perform the cross-linking reaction. Exactly how interfering with the cross-linking of the bacterial cell wallactually kills the organism remains unclear. However, ß-lactam antibiotics areonly CIDAL to actively growing organisms. There are autolytic enzymes that arenecessary for cell division and growth and data to suggest that the activity of thepenicillins also triggers this autolytic activity resulting in bacterial death. The affinity of a specific ß-lactam drug for these PBP’s will determine, to amajor degree, its potency. The physiology of these PBP’s in bacteria is importantin determining the susceptibility to a specific ß-lactam drug. The number ofcopies of a given PBP, whether they are essential, or whether they can bemutated will all contribute to overall susceptibility.Clinical example: Staphylococcus aureus is a common pathogen which is oftensusceptible to ß-lactam antibiotics, penicillin and cephalosporins. By mutatingPBP2, the affinity of this essential PBP is substantially DECREASED and theorganisms become resistant to this entire class of antibiotics. The clinical labuses a gene probe to identify the mutant PBP2a - and if present, labels theisolate “MRSA” or methicillin resistant Staphylococcus aureus.2- Permeability properties - How does the ß-lactam drug get to its target,the penicillin binding proteins in the bacteria ?? The permeability propertiesof a given drug are critical to its activity and depend upon how they can gainaccess to PBP’s in the organism as well as whether the organism is EXTRAcellular,in the bloodstream for example, or sequestered within a macrophage.Complicating this more, the bacteria could be encased in a mucus plug in theairways or deep within an intra-abdominal mass. MID 19 & 20Permeability issues in Gram positive versus Gram negative bacteria.Starting at the level of the organism, there are inherent differences in the natureof the cell walls of Gram positive as opposed to Gram negative bacteria thatdetermine susceptibility. Gram negative organisms have an outer cell wall, alipoprotein barrier studded with protein channels or porins. Charged antibiotics,such as the ß-lactams, must getthrough the porin proteins tođạt được mục tiêu của họ, các PBP củamà đang ở bên trong của cáclipoprotein ngoài tế bào. Akhông gian tiềm năng, các periplasmicSpace chiếm vùnggiữa tế bào bên ngoài vàpeptidoglycan. Vi khuẩnchủ động điều chỉnh những gì đithông qua những porins: chất điện phân,Các axit amin và các loại đường khác nhau.Đối với một số sinh vật các porinsphải là lớn để cho phép các vi khuẩn có sẵn được hình thành các hợp chất mà họcần thiết cho sự tăng trưởng. Kể từ khi các porins lớn, họ không đưa ra một rào cản lớn đểcác kháng sinh ß-lactam tương đối nhỏ. Ví dụ về các sinh vật với lớnđó là tương đối dễ bị ß-lactam thuốc Porins là Gram âmmầm bệnh hô hấp

Kết quả (Việt) 2:

MID 19 & 20
Alice tử

Thuốc kháng sinh Beta-Lactam và Vancomycin

kháng sinh beta-lactam
penicillin
Cephalosporins
carbapenems
Monobactams
I. Nguyên tắc chung của
hoạt tính kháng sinh:
Thuốc chống vi khuẩn có
"độc tính chọn lọc", có nghĩa là chúng tương tác với một mục tiêu có mặt trên tế bào vi khuẩn,
các prokaryote, đó không phải là hiện nay ở các vật chủ động vật có vú, các eukaryote. Đối với các
loại thuốc ß-lactam, mục tiêu này là vách tế bào. Tế bào động vật có vú thiếu vách tế bào, mà
cho các vi khuẩn là một rào cản quan trọng bảo vệ các sinh vật từ không
chỉ thay đổi bất thường của áp lực thẩm thấu, nhiệt và virus mà còn là một bảo vệ
từ peptide chống vi khuẩn, và các cơ chế bảo vệ vật chủ.
Các thuộc tính chính của một thuốc kháng sinh xác định hoạt động của nó đối với cụ thể
vi khuẩn này sau đó được gắn liền với: 1- ái lực của thuốc đối với các mục tiêu, 2-
tính thấm của thuốc - như thế nào nó có thể nhận được đến mục tiêu của mình; và 3- ổn định
với các enzym của vi khuẩn ngừng hoạt động hoặc phá hủy thuốc.
MID 19 & 20
1- mục tiêu cho các kháng sinh beta-lactam là gì?
Mặc dù việc phát hiện ra penicillin bởi Alexander Fleming đã tình cờ (anh
nhận thấy một nấm mốc, nấm mốc Penicillium , giết chết tụ cầu ông được phát triển trên
một tấm thạch), có kể từ khi được một nỗ lực to lớn để hiểu chính xác
như thế nào penicillin và các hợp chất có liên quan thực sự giết vi khuẩn. Các thuốc này
CIDAL cho sinh tích cực phát triển. Strominger ghi nhận một cấu trúc
giống nhau giữa các xương sống của penicillin G và phần D-ala-D-ala
của chuỗi bên Pentapeptide của peptidoglycan đó là kết nối chéo để làm cho
thành tế bào vi khuẩn. Spratt kiểm tra liên kết này hơn nữa và xác định
các protein RÀNG BUỘC penicillin (PBP của), bởi phóng xạ ghi nhãn penicillin G
và xác định các protein được gắn trực tiếp. Những của PBP là
enzym cần thiết cho peptidoglycan (tế bào) tổng hợp và được chia thành hai nhóm:
các carboxy-peptidase, mà tách những thiết bị đầu cuối D-ala từ Pentapeptide
phóng ATP và phơi bày các axit amin được qua liên kết và
transpeptidases đó thực hiện các phản ứng liên kết ngang.
Chính xác như thế nào can thiệp với các liên kết ngang của vách tế bào vi khuẩn
thực sự giết chết các sinh vật vẫn chưa rõ ràng. Tuy nhiên, kháng sinh beta-lactam là
sinh vật chỉ CIDAL để phát triển tích cực. Có enzyme tự phân hủy mà là
cần thiết cho sự phân chia tế bào và tăng trưởng và các dữ liệu cho thấy rằng các hoạt động của
penicillin cũng gây nên hoạt động tự phân hủy này dẫn đến cái chết của vi khuẩn.
Các mối quan hệ của một loại thuốc ß-lactam cụ thể cho các nhân PBP sẽ quyết định một
chính mức độ, hiệu lực của nó. Các sinh lý của những của PBP ở vi khuẩn là rất quan trọng
trong việc xác định tính nhạy cảm với một loại thuốc ß-lactam cụ thể. Số lượng các
bản sao của một PBP nhất định, cho dù họ là rất cần thiết, hay liệu họ có thể được
biến đổi tất cả sẽ góp phần nhạy cảm tổng thể.
Ví dụ lâm sàng: Staphylococcus aureus là một tác nhân thường gặp đó là thường
dễ bị ß-lactam kháng sinh penicillin và cephalosporin. Bằng cách biến đổi
PBP2, ái lực của PBP thiết yếu này được giảm đáng kể và các
sinh vật trở nên kháng với toàn bộ lớp này của thuốc kháng sinh. Các phòng thí nghiệm lâm sàng
sử dụng một đầu dò gen để xác định PBP2a đột biến - và nếu có, nhãn
cô lập "MRSA" hoặc methicillin resistant Staphylococcus aureus.
Tính 2- thấm - Làm thế nào để thuốc ß-lactam có được mục tiêu của mình,
penicillin ràng buộc protein trong vi khuẩn ?? Các đặc tính thấm
của một loại thuốc nhất định là rất quan trọng để hoạt động của mình và phụ thuộc vào cách mà họ có thể đạt được
quyền truy cập vào PBP của trong cơ thể cũng như liệu các sinh vật ngoại bào,
trong dòng máu ví dụ, hoặc cô lập trong một đại thực bào.
Phức tạp hơn này, các vi khuẩn có thể được bọc trong một plug chất nhầy trong
đường hô hấp hoặc sâu bên trong một khối trong ổ bụng.
MID 19 & 20
vấn đề thấm trong Gram dương so với vi khuẩn Gram âm.
Bắt đầu từ cấp độ của cơ thể, có sự khác biệt vốn có trong thiên nhiên
của thành tế bào của vi khuẩn Gram dương như trái ngược với Gram vi khuẩn tiêu cực mà
xác định tính nhạy cảm. Gram âm vật có thành tế bào bên ngoài, một
rào cản lipoprotein studded với các kênh protein hoặc porins. Kháng sinh tính,
chẳng hạn như beta-lactam, phải có được
thông qua các protein Porin để
đạt được mục tiêu của họ, của PBP
mà là ở bên trong của
vách tế bào lipoprotein ngoài. Một
không gian tiềm năng, periplasmic
không gian chiếm khu vực
giữa các tế bào bên ngoài và
các peptidoglycan. Vi khuẩn
tích cực điều chỉnh những gì đi
qua những porins: điện,
. Axit amin và các loại đường khác nhau
Đối với một số sinh vật các porins
phải lớn để cho phép các vi khuẩn để mất các hợp chất tạo thành trước rằng họ
cần cho sự tăng trưởng. Kể từ khi porins lớn, họ không đặt ra một rào cản lớn đối với
các kháng sinh beta-lactam tương đối nhỏ. Ví dụ về các sinh vật với lớn
porins đó là tương đối dễ bị ß-lactam thuốc là Gram âm
gây bệnh đường hô hấp như vậy