Xem lại
Trái tim thở - rối loạn chức năng ty lạp thể trong chuỗi hô hấp
bệnh tim
Konstantin Schwarz một,
⁎, Nishat Siddiqi một
, Satnam Singh
, Christopher J. Neil a, b
,
Dana K. Dawson một
, Michael P. Frenneaux một
một trường Đại học Aberdeen, United Kingdom
b Tây Y tế, Victoria, Australia
thông tin bài viết tóm tắt
Điều lịch sử:
Nhận 12 tháng bảy năm 2013
nhận bằng hình thức sửa đổi 4 tháng 11 năm 2013
chấp nhận ngày 11 tháng 12 năm 2013
có sẵn trực tuyến ngày 18 tháng 12 năm 2013
Từ khóa:
Ti thể
chuỗi hô hấp
Oxydative phosphoryl
tim
ngừng đập The tim cũng có vĩ đại nhất tiêu thụ oxy của bất kỳ cơ quan trong cơ thể nghỉ ngơi phản xạ của nó
kim ngạch trao đổi chất rất lớn và nhu cầu năng lượng. Phần lớn năng lượng của nó được sản xuất và đạp xe trong hình thức của
ATP mà bắt nguồn chủ yếu từ oxy hóa phosphoryl hóa xảy ra ở những chuỗi hô hấp ở ti thể.
Ngoài sản xuất năng lượng, chuỗi hô hấp cũng là nguồn chính của các loài ôxy phản ứng và chơi
một trò then chốt vai trò trong các quy định của stress oxy hóa. Rối loạn chức năng của chuỗi hô hấp do đó được tìm thấy trong hầu hết các
bệnh tim phổ biến. Sinh lý bệnh của rối loạn chức năng ty lạp thể trong chuỗi hô hấp tim di truyền
bệnh ty thể, trái tim lão hóa, trong LV phì và suy tim, thiếu máu cục bộ và trong-tái tưới máu
chấn thương được xem xét. Chúng tôi giới thiệu các bác sĩ lâm sàng thực hành cho sinh lý phức tạp của chuỗi hô hấp,
làm nổi bật tác động của nó đối với các rối loạn tim mạch phổ biến và xem xét dược tịnh tiến và không dùng thuốc
điều trị chiến lược.
© 2013 Elsevier Ireland Ltd Tất cả các quyền.
1. Giới thiệu
Khoảng 25% của một tế bào cơ tim con người được tạo thành mitochondria.
Ti thể là các nhà máy di động chuyển đổi cơ chất
từ chế độ ăn thành năng lượng có thể sử dụng cho nhiều quá trình trong tế bào bao gồm
sự co cơ của myofilaments. Các chất nền cuối cùng được sử dụng bởi
hầu hết các enzyme để chuyển đổi năng lượng hóa học được lưu trữ vào cấu hình không
thay đổi và chuyển động cơ học cuối cùng là adenosine triphosphate-
(ATP). Trái tim có một yêu cầu tham ăn cho năng lượng - thực sự là
chu kỳ trái tim con người khoảng 6 kg ATP mỗi ngày [1]. Phần lớn
của ATP này được tạo ra trong ty thể ở chuỗi hô hấp bằng cách oxy hóa
phosphoryl hóa, và như là một sản phẩm phụ của chuỗi hô hấp tạo ra
loài ôxy phản ứng (ROS). Trong điều kiện sinh lý
ROS đóng một vai trò quan trọng trong tế bào tín hiệu, nhưng trong bệnh lý
tiểu bang sản xuất tăng ROS có thể trở thành bất lợi cho cơ tim.
Associated với cân bằng năng lượng là ti thể khác
vai trò quan trọng, cụ thể là quy định của homeostasis canxi và tự hủy hoại tín hiệu.
Nó vượt ra ngoài phạm vi của tổng quan này để thảo luận chi tiết sau này
hai quá trình quan trọng.
Nó không phải là đáng ngạc nhiên rằng các bệnh ty thể ưu tiên ảnh hưởng đến
các mô với doanh thu năng lượng cao như tim. Suy giảm oxy hóa
phosphoryl hóa và khiếm khuyết chuỗi vận chuyển điện tử (ETC) chức năng
là trung tâm của hầu hết các bệnh lý tim mạch kết hợp với ty thể
rối loạn chức năng. Trục trặc của họ đã được liên quan đến di truyền ty thể
cardiomyopathies, ở trung tâm lão hóa, phì đại tim,
suy tim, thiếu máu cục bộ và trong chấn thương-tái tưới máu.
2. Sinh lý học của chuỗi hô hấp
Ti thể tạo ra adenosine triphosphate (ATP), bằng phương tiện của
chuỗi vận chuyển điện tử (ETC) và oxy hóa phosphoryl hóa
hệ thống (OXPHOS). Các protein tham gia vào quá trình này đều nằm trong
các màng trong ty thể (MIM) và gọi chung
là chuỗi hô hấp (RC), hình. 1. Acetyl CoA được tạo ra từ quá trình đường phân
và từ béo axit beta oxy hóa (FAO) vào các acid tricarboxylic
chu kỳ (TCA). Chu trình TCA, glycolysis và FAO tất cả tạo ra năng lượng cao
điện tử trong các hình thức của NADH (nicotinamide adenine dinucleotide).
Những electron này sau đó được truyền dọc theo ETC trong một chuỗi các phản ứng oxi hóa khử.
Các ETC gồm 5 phức protein và hai con thoi, hình. 1.
NADH đi một electron đến phức tạp I (NADH dehydrogenase) và điều này
lần lượt vượt qua các electron qua một tàu con thoi Coenzyme Q (Ubiquinone)
đến phức tạp III (cytochrome b-c1). Một nguồn tin khác của các điện tử năng lượng cao
cho phức tạp III bắt nguồn từ FADH2 được tạo ra trong TCA
chu kỳ của succinate dehydrogenase mà là cả một thành phần chu trình TCA
và một phần của khu phức hợp ETC II. Các đường phổ biến thức
thông qua phức tạp III chuyển electron cho hãng điện tử khác, cytochrome
C, mà lần lượt đi qua các electron của nó để IV phức tạp (cytochrome
International Journal of Cardiology 171 (2014) 134-143
⁎ Tương ứng với tác giả tại: Trường Y khoa và Nha khoa, tim mạch Division,
Đại học Aberdeen, tầng 3, tòa nhà Polwarth, Foresterhill, AB25 2ZD, Aberdeen,
United Kingdom Tel .: +44 1224 559 573; fax:. +44 1224 437 964.
địa chỉ E-mail: k.schwarz@abdn .ac.uk (K. Schwarz).
0167-5273 / $ -. thấy vấn đề trước © 2013 Elsevier Ireland Ltd Tất cả các quyền
http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2013.12.014
Nội dung danh sách có sẵn tại ScienceDirect
International Journal of Cardiology
tạp chí trang chủ: www.elsevier.com/locate/ijcard
oxidase). Cuối cùng năng lượng cạn kiệt electron (ở dạng hydro)
được chấp nhận bởi oxy phân tử, hoàn toàn làm giảm nó để tạo thành nước.
Đây là loạt các phản ứng oxi hóa khử giải phóng năng lượng mà ổ đĩa đùn
proton ra ngoài thông qua tổ hợp I, III, IV và để tạo ra một
gradient điện qua màng ty thể bên trong.
gradient trong này lần lượt các ổ đĩa phosphoryl hóa ADP thành ATP bởi ATP
synthase (V phức tạp), hình. 1. Phản ứng này có thể đảo ngược và trong thời gian
thiếu máu trầm trọng lượng lớn ATP có thể được 'lãng phí' trong việc duy trì
các gradient điện qua dephosphorylation của ATP. Tuy nhiên
OXPHOS là không hoàn toàn hiệu quả và thậm chí trong điều kiện sinh lý
một phần năng lượng bị tiêu tán dưới dạng nhiệt. Điều này là do proton rò rỉ
từ các liên không gian màng ty thể vào ma trận thông qua
các protein tách cặp (UCPs), adenine nucleotide translocase (ANT) hoặc
không cụ thể trượt proton màng, hình. 1. Điều này không liên quan ATPase
mất tiềm năng xuyên màng làm cho sản xuất ATP bởi OXPHOS
kém hiệu quả (ít ATP được sản xuất trên một phân tử oxy tiêu thụ).
ANT xúc tác quá trình trao đổi ADP và ATP giữa bào tương và ty thể,
nhưng nó cũng góp phần proton rò rỉ . UCP2 và UCP3 được
tìm thấy trong cơ tim con người và biểu hiện của họ tích cực tương quan
với nồng độ acid béo tự do huyết tương [2]. Hoạt động của họ
được tăng lên bởi các loài ôxy phản ứng (ROS) [3], hình. 2. Sinh lý
tách cặp của OXPHOS có thể làm giảm sản xuất ROS quá mức và làm giảm
quá trình ôxy hoá ('Tách cặp để tồn tại') [4]. Thực tế hơn là
sự sinh nhiệt, điều này có thể là vai trò sinh lý quan trọng của tách cặp.
Khoảng 20-30% chi phí năng lượng của tế bào nghỉ ngơi tiêu tán
dưới dạng nhiệt do rò rỉ proton. Trong một chu kỳ phản hồi tiêu cực ROS gây ra
dẫn tách cặp lần lượt đến sự ức chế sản xuất ROS của ETC,
Fig. 2. giảm tiềm năng xuyên màng (Δ) quy định việc ETC
trạng thái oxi hóa khử, do đó ức chế sản xuất superoxide anion bằng
phức I và III [5]. Sản xuất superoxide (O2
.-) có liên quan đến điện tử
bị rò rỉ, được liên kết chặt chẽ với quy định proton rò rỉ. Electron
bị rò rỉ có thể xảy ra khi các electron thoát khỏi ETC sớm trước khi giảm cuối cùng của họ
với nước để tạo thành superoxide thay thế. Trong điều kiện thử nghiệm
một Δ cao (hoặc ΔpH) có thể đảo ngược vận chuyển điện tử phức tạp tại
I, giảm NAD + NADH và để hình thành superoxide. Một tách cặp gây
giảm gradient proton làm giảm các electron ngược
vận chuyển và sản xuất superoxide tại phức tạp I [6]. Ti thể
là như vậy, cả hai nguồn (phức hợp I và III) và các mục tiêu của phản ứng oxy
và nitơ loài (ROS và RNS). Trượt điện tử tại khu phức hợp
I và III dẫn đến giảm không đầy đủ oxy phân tử để tạo thành superoxide.
Ở các cấp không bệnh lý ROS chơi chức năng quan trọng trong
tín hiệu tế bào. Tuy nhiên, khi căng thẳng oxy hóa được tăng liên
thiệt hại mtDNA hơn nữa có thể tăng cường sản xuất ROS, kết quả
trong một vòng luẩn quẩn [7].
3. Cardiomyopathies di truyền
Hệ thống RC được tạo thành từ khoảng 100 loại protein khác nhau. Chỉ 13 của
chúng được mã hóa bởi DNA ti thể [(mtDNA) với một bà mẹ
mẫu kế thừa [8]], phần còn lại được mã hoá bởi hạt nhân
DNA (nDNA), theo một dạng thừa kế Mendel [9]. Tất cả các phức
của ETC, trừ phức tạp II được mã hóa độc quyền bởi
mtDNA, có nguồn gốc di truyền đôi (mtDNA và nDNA). Hơn nữa
nó được đưa ra giả thuyết rằng vài trăm gen hạt nhân cũng cần
hình. 1. chuỗi hô hấp ti thể và phosphoryl hóa oxy hóa. Trong điều kiện hiếu khí chất từ oxy hóa acid béo và đường phân được chuyển hóa trong chu trình TCA mà
mang electron năng lượng cao được nạp (ở dạng hydro qua NADH và FADH2) vào chuỗi vận chuyển điện tử (ETC) khu phức hợp nằm trong màng ty thể bên trong. Trong số
các phức ETC electron đi qua qua shuffle coenzyme Q (ubichinone) và cytochrome c. Electron trải qua một chuỗi các phản ứng oxi hóa khử ở trung tâm đồng và sắt của cá nhân
phức ETC mà giải phóng năng lượng. Thay đổi cấu liên quan tại khu phức hợp I, III và IV dẫn đến đùn của các ion hydro từ ma trận vào không gian liên màng tạo ra
một gradient điện, động lực cho sự phosphoryl hóa ADP tại ATP synthase (V phức tạp). Các dòng electron bị hạn chế bởi sự sẵn có của oxy, chất nhận thiết bị đầu cuối
của năng lượng cạn kiệt electron ở IV phức tạp (cytochrome oxidase). Một phần của gradient xuyên màng bị tiêu tán thông qua các protein tách cặp (UCPs và ANT) kết quả là
bị rò rỉ proton, đóng một vai trò quan trọng trong điều hành tiềm năng màng với rò rỉ liên quan đến điện tử (sản xuất ROS) và hiệu quả oxy hóa phosphoryl hóa. Direct H + trượt
qua màng phospholipid được cho là đóng một ne
đang được dịch, vui lòng đợi..