processing and secretion of both LP

processing and secretion of both LPL and hepatic lipase42. In addition, the defect in an induced-mutant dyslipidaemic mouse strain showed that GPIHBP1, which encodes an endothelial anchoring protein, is essential for LPL stabilization and intravascular function67. A homozygous nonsense mutation in LMF1 was found in 1 in 11 patients with severe HTG42, whereas a homozygous missense GPIHBP1 mutation with minimal in vitro evidence for dysfunction68 was found in only 1 in 600 patients with severe HTG, suggesting that GPIHBP1 might not be a major cause of human HTG. APOM was inferred from both null and transgenic mice to be an important component of HDL and to have a role in atherosclerosis69. Manipulation of Angptl3 and Angptl4 in mice70,71 suggested that the products of both genes regulate TG levels; these findings were subsequently confirmed by GwA (for ANGPTL3) and resequencing studies (for ANGPTL4)20,24,56. Many genetic findings involving human lipoproteins have been validated and enhanced through studies of animal models. For instance, after mutations in two genes encoding ATP-binding cassette proteins, ABCG5 and ABCG8, were discovered in patients with sitosterolaemia72,73, their role in sterol excretion from intestinal cells (enterocytes) was delineated in knockout mice74. Also, bioinformatic-based discovery of NPC1L1 — using a search strategy based on tissue expression and the presence of functional domains — was followed by evaluation of Npc1l1-null mice and definitive demonstration of the role of NPC1L1 in intestinal sterol transport and as the target for a new class of drugs that inhibit sterol absorption, of which ezetimibe is the first member75. Human mutations in NPC1L1 were then noted to affect intestinal sterol absorption52 and the plasma LDL cholesterol response to ezetimibe76. Other gene products that were defined functionally using knockout mice or mice with spontaneous mutations include several adipocyte-based genes: Atgl (also known as Pnpla2), encoding adipose triglyceride lipase, which is involved in the intracellular lipolysis of TG77; Abhd5, which encodes CGI-58 (ReF. 78), the cofactor for ATGL; Lpin1, encoding lipin 1, which directs lipids to adipose storage sites79; and Plin, encoding perilipin, which provides a scaffold that coordinates access of enzymes to lipid droplets in adipocytes80. However, among the human homologues of these genes, mutations were found only for ABDH5 in Chanarin–Dorfman syndrome78, in which TG accumulates in the skin, liver and muscle of affected patients, but not in the blood or adipose tissue. Animal models — mainly mice but also invertebrates, rats, pigs and primates — have helped to both identify and validate genes in lipoprotein metabolism, and will continue to have an important role, especially with technical improvements such as tissue-specific gene targeting and the alteration of multiple genes and of large chromosomal regions. However, given the known limitations of animal model systems, it is important to appreciate that experimental results from these models must be interpreted within the totality of experimental evidence, especially results of human studies.
Relationships between variants and phenotypes
As next-generation sequencing becomes more costeffective, genome-wide sequence analysis will usurp genotyping in disease gene-mapping studies owing to its ability to identify hundreds of putative diseasecausing mutations in an individual sample. For most mutations discovered by genome-wide sequence analysis, functional data will be absent. Traditional concerns surrounding proof of causation, such as differentiating biologically relevant dysfunctional mutations from incidental non-functional mutations, will be become more significant with the large increase in DNA sequence data. Rapid and robust approaches to impute a functional consequence will be required; Mendelian randomization and analysis of networks might be helpful in this regard.

Kết quả (Việt) 2:

chế biến và bài ​​tiết của cả hai LPL và lipase42 gan. Ngoài ra, các khiếm khuyết trong một chủng chuột rối loạn lipid máu gây đột biến cho thấy GPIHBP1, mã hóa một protein nội mạc neo đậu, là điều cần thiết để ổn định LPL và function67 mạch. Một sự đột biến vô nghĩa đồng hợp tử trong LMF1 đã được tìm thấy ở 1 trong 11 bệnh nhân với HTG42 nghiêm trọng, trong khi một missense đồng hợp tử GPIHBP1 đột biến với những bằng chứng trong ống nghiệm tối thiểu cho dysfunction68 đã được tìm thấy trong chỉ có 1 trong 600 bệnh nhân với HTG nghiêm trọng, cho thấy rằng GPIHBP1 có thể không phải là một chính nguyên nhân của HTG con người. APOM được suy ra từ những con chuột cả vô chuyển gen là một thành phần quan trọng của HDL và để có một vai trò trong atherosclerosis69. Thao tác của Angptl3 và Angptl4 trong mice70,71 gợi ý rằng các sản phẩm của cả hai gen điều chỉnh nồng độ TG; những phát hiện này sau đó đã được xác nhận bởi Gwa (cho ANGPTL3) và nghiên cứu resequencing (cho ANGPTL4) 20,24,56. Nhiều phát hiện gen liên quan đến lipoprotein con người đã được xác nhận và tăng cường thông qua các nghiên cứu về mô hình động vật. Ví dụ, sau khi đột biến trong hai gen mã hóa ATP-binding protein cassette, ABCG5 và ABCG8, được phát hiện ở những bệnh nhân với sitosterolaemia72,73, vai trò của họ trong sterol bài tiết từ các tế bào đường ruột (ruột) đã được khoanh định trong loại trực tiếp mice74. Ngoài ra, phát hiện tin sinh học dựa trên các NPC1L1 - sử dụng một chiến lược tìm kiếm dựa trên biểu mô và sự hiện diện của các lĩnh vực chức năng - Tiếp theo là đánh giá của những con chuột Npc1l1-null và trình diễn dứt khoát về vai trò của NPC1L1 vận tải sterol ruột và là mục tiêu cho một lớp học mới của loại thuốc ức chế hấp thu sterol, trong đó ezetimibe là member75 đầu tiên. Đột biến của con người trong NPC1L1 sau đó đã được ghi nhận ảnh hưởng absorption52 sterol ruột và huyết tương ứng cholesterol LDL ezetimibe76. Sản phẩm gen khác được xác định chức năng sử dụng chuột loại trực tiếp hoặc chuột bị đột biến tự phát bao gồm một số gen adipocyte dựa trên: Atgl (còn được gọi là Pnpla2), mã hóa lipase mỡ triglyceride, được tham gia vào các giải lipid trong tế bào của TG77; Abhd5, mã CGI-58 (ref 78.), Các đồng yếu tố cho ATGL; Lpin1, mã hóa lipin 1, trong đó chỉ đạo lipid để lưu trữ mỡ sites79; và PLIN, mã hóa perilipin, cung cấp một giàn giáo điều phối tiếp cận của các enzym để giọt lipid trong adipocytes80. Tuy nhiên, trong số các đồng đẳng của con người trong những gen, đột biến chỉ được tìm thấy cho ABDH5 trong Chanarin-Dorfman syndrome78, trong đó TG tích tụ trong da, gan và cơ bắp của bệnh nhân bị ảnh hưởng, nhưng không phải trong các mô máu hoặc mỡ. Mô hình động vật - chủ yếu là chuột nhưng cũng không xương sống, chuột, lợn và các loài linh trưởng - đã giúp cả hai xác định và xác nhận các gen trong quá trình chuyển hóa lipoprotein, và sẽ tiếp tục có một vai trò quan trọng, đặc biệt là với những cải tiến kỹ thuật như gen mô cụ thể nhắm mục tiêu và các thay đổi của nhiều gen và các vùng nhiễm sắc thể lớn. Tuy nhiên, do những hạn chế tiếng của hệ thống mô hình động vật, điều quan trọng là phải đánh giá cao những kết quả thực nghiệm từ các mô hình này phải được giải thích trong toàn bộ các bằng chứng thực nghiệm, đặc biệt là kết quả của nghiên cứu con người.
Mối quan hệ giữa các biến thể và kiểu hình
như thế hệ tiếp theo trình tự càng trở nên costeffective, genome phân tích trình tự sẽ chiếm đoạt kiểu gen trong nghiên cứu gen-lập bản đồ bệnh do khả năng của nó để xác định hàng trăm đột biến diseasecausing giả định trong một mẫu cá nhân. Đối với hầu hết các đột biến phát hiện bằng cách phân tích trình tự genome, dữ liệu chức năng sẽ vắng mặt. Mối quan tâm truyền thống xung quanh bằng chứng về quan hệ nhân quả, chẳng hạn như phân biệt đột biến rối loạn chức năng có liên quan về mặt sinh học từ các đột biến không có chức năng khác nhau, sẽ trở nên quan trọng hơn với sự gia tăng lớn trong dữ liệu trình tự DNA. Phương pháp tiếp cận nhanh chóng và mạnh mẽ để quy cho một hậu quả chức năng sẽ được yêu cầu; Ngẫu nhiên và phân tích mạng Mendel có thể hữu ích trong vấn đề này.