PHARMACOKINETIC PROPERTIES:The phar

PHARMACOKINETIC PROPERTIES:
The pharmacokinetic properties of daclatasvir were evaluated in healthy adult subjects and in patients with chronic HCV. Following multiple oral doses of daclatasvir 60mg once daily in combination with peginterferon alfa and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 chronic HCV, the geometric mean (Cv%) daclatasvir Cmax was 1534 (58) ng/ml, AUC0-24h was 14122 (70) ngh/ml, and Cmin was 232 (83) ng/ml. Absorption: Daclatasvir administered as a tablet was readily absorbed following multiple oral doses with peak plasma concentrations occurring between 1 and 2 hours. Daclatasvir Cmax, AUC, and Cmin increased in a near dose-proportional manner. Steady state was achieved after 4 days of once-daily administration . At the 60 mg dose, exposure to daclatasvir was similar between healthy subjects and HCV-infected patients. In vitro and in vivo studies showed that daclatasvir is a substrate of P-gp. The absolute bioavailability of the tablet formulation is 67%. Effect of food on oral absorption: In healthy subjects, administration of daclatasvir Cmax and AUC by 28% and 23% , respectively, compared with adminstration under fasting conditions. Administration of daclatasvir 60 mg tablet after a light meal resulted in no reduction in dalatasvir exposure. Distribution: At steady state , protein binding of daclatasvir in HCV-infected patients was approximately 99% and independent of dose at the dose range studied ( 1 mg to 100 mg ) . In patients who received daclatasvir 60 mg tablet orally followed by 100 πg [13C, 15N]-daclatasvir intravenous dose , estimated volume of distribution at steady state was 47 l. In vitro studies indicate that daclatasvir is actively and passively transported into hepatocytes. The active transport is mediated by OCT1 and other unidentified uptake transporters, but not by organic anion transporter ( OAT ) 2, sodium-taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP), or OATPs. Daclatasvir is an inhibitor of P-gp, OATP 1B1 and BCRP . In vitro, daclatasvir is an inhibitor of renal uptake transporters, OAT1 and 3, and OCT2, but it not expected to have a clinical effect on the pharmacokinetics of substrates of these transporters. Biotransformation: in vitro and in vivo studies demonstrate that daclatasvir is a subtrate of CYP3A, with CYP3A4 being the major CYP isoform responsible for the metabolism. No metabolites circulated at levels more than 5% of the parent concentration. Daclatasvir in vitro did not inhibit (IC50 >40 πm) CPY enzymes 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, or 2D6. Elimination: Following single-dose oral administration of 14C-daclatasvir in healthy subjects, 88% of total radioactivity was recovered in faeces (53% as unchanged drug ) and 6,6% was excreted in the urine ( primarily as unchanged drug ). These data indicate that the liver is the major clearance organ for daclatasvir in humans. In vitro studied indicate that daclatasvir is actively and passively transported into hepatocytes. The active transport is mediated by OCT1 and other unidentified uptake transporters. Following multiple-dose administration of daclatasvir in HCV-infected patients, the terminal elimination half-life of daclatasvir ranged from 12 to 15 hours. In patients who received daclatasvir 60mg tablet orally followed by 100 πg [13C, 15N]-daclatasvir intravenous dose, the total clearance was 4.24 l/h.
SPECIAL POPULATION:
Renal impairment: The pharmacokinetics of daclatasvir following a single 60mg oral dose were studied in non-hcv infected subjects with renal impairment. Daclatasvir unbound AUC was estimated to be 18%, 39% and 51% higher for subjects with creatinine clearance (Crcl) values of 60, 30 and 15 ml/min, respectively, relative to subjects with normal renal funtion. Subjects with end-stage renal disease requiring haemodialysis had a 27% increase in daclatasvir AUC and a 20% increase in unbound AUC compared to subjects with normal renal function. Hepatic impairment: The pharmacokinetics of daclatasvir following a single 30mg oral dose were studied in non-HCV infected subjects with mild (Child-Pugh A), moderate (Child-Pugh B), and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment compared with unimpaired subjects. the Cmax and AUC of total daclatasvir ( free and protein-bound drug) were lower in subjects with hepatic impairment, however, hepatic impairment did not have a clinically significant effect on the free drug concentrations of daclatasvir. Elderly: Population pharmacokinetic analysis of data from clinical studies indicated that age had no apparent effect on the pharmacokinetics of daclatasvir: Data on patients >=65 years are limited. paediatric population: The pharmacokinetics os daclatasvir in paediatric patients have not been evaluated. Gender: Population pharmacokinetics analysis identified gender as a statistically significant covariate on daclatasvir apparent oral clearance (CL/F) with female subjects having slightly lower CL/F, but the magnitude of the effect on daclatasvir exp

Kết quả (Việt) 1:

PHARMACOKINETIC THUỘC TÍNH:Các thuộc tính pharmacokinetic của daclatasvir đã được đánh giá trong các môn học dành cho người lớn khỏe mạnh và ở bệnh nhân có HCV mãn tính. Sau nhiều liều daclatasvir 60mg uống một lần mỗi ngày kết hợp với peginterferon Alpha và ribavirin trong bệnh nhân điều trị-ngây thơ với kiểu gen 1 HCV mãn tính, geometric mean (Cv %) daclatasvir Cmax là 1534 (58) ng/ml, AUC0 - 24h là 14122 (70) ngh/ml, và Cmin là 232 (83) ng / ml. hấp thu: Daclatasvir được quản lý như một viên thuốc dễ dàng hấp thu sau nhiều liều uống với nồng độ huyết tương cao nhất xảy ra giữa 1 và 2 giờ. Daclatasvir Cmax, AUC và Cmin tăng lên một cách liều tỷ lệ gần. Trạng thái ổn định đã đạt được sau 4 ngày của chính quyền một lần hàng ngày. Liều 60 mg, tiếp xúc với daclatasvir là tương tự giữa các bệnh nhân nhiễm HCV và khỏe mạnh. Trong ống nghiệm và tại vivo các nghiên cứu cho thấy rằng daclatasvir là một bề mặt của P-gp. Khả dụng sinh học tuyệt đối của việc xây dựng máy tính bảng là 67%. Hiệu quả của thực phẩm trên miệng hấp thu: Ở đối tượng khỏe mạnh, quản lý của daclatasvir Cmax và AUC bằng 28% và 23%, tương ứng, so với adminstration trong điều kiện nhịn ăn. Quản trị daclatasvir 60 mg tablet sau khi một bữa ăn sáng dẫn đến không có giảm tiếp xúc với dalatasvir. Phân bố: Trạng thái ổn định, protein ràng buộc của daclatasvir ở những bệnh nhân nhiễm HCV là khoảng 99% và nghiên cứu độc lập của liều ở khoảng liều (1 mg cho 100 mg). Ở những bệnh nhân đã nhận được daclatasvir 60 mg viên uống theo sau bởi 100 πg [13C, 15N]-daclatasvir tiêm tĩnh mạch liều, ước tính khối lượng phân phối ở trạng thái ổn định là 47 l. Trong ống nghiệm nghiên cứu chỉ ra rằng daclatasvir chủ động và thụ động vận chuyển vào hepatocytes. Hoạt động vận tải là trung gian bởi OCT1 và hấp thu không rõ nguồn gốc vận chuyển khác, nhưng không phải do vận chuyển anion hữu cơ (yến MẠCH) 2, natri taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) hoặc OATPs. Daclatasvir là một chất ức chế của P-gp, OATP 1B1 và BCRP. Trong ống nghiệm, daclatasvir là một chất ức chế sự hấp thu thận vận chuyển, OAT1 và 3, và OCT2, nhưng nó không dự kiến sẽ có một tác dụng lâm sàng trên pharmacokinetics của chất vận chuyển này. Biotransformation: trong ống nghiệm và tại vivo nghiên cứu chứng minh rằng daclatasvir subtrate CYP3A, với CYP3A4 là chính CYP isoform chịu trách nhiệm về sự trao đổi chất. Chất chuyển hóa không lưu hành ở mức 5% phụ huynh tập trung. Daclatasvir trong ống nghiệm không làm ức chế (IC50 > 40 πm) CPY enzym 1A2, 2B6, 2 C 8, 9 2 c, 2 C 19 hoặc 2D 6. Bị loại: Sau một liều uống của 14C-daclatasvir ở đối tượng khỏe mạnh, 88% của tổng số phóng xạ đã được vớt lên trong phân (53% là không thay đổi thuốc) và 6,6% được bài tiết trong nước tiểu (chủ yếu là thuốc không thay đổi). Những dữ liệu này cho biết gan là cơ quan lớn cho daclatasvir trong con người. Trong ống nghiệm nghiên cứu chỉ ra rằng daclatasvir chủ động và thụ động vận chuyển vào hepatocytes. Hoạt động vận tải trung gian của OCT1 và sự hấp thu không rõ nguồn gốc vận chuyển khác. Quản lý nhiều liều sau đây của daclatasvir ở những bệnh nhân nhiễm HCV, chu kỳ bán rã loại bỏ thiết bị đầu cuối daclatasvir trải dài từ 12 đến 15 giờ. Ở những bệnh nhân đã nhận được daclatasvir 60mg viên uống theo sau bởi 100 πg [13C, 15N]-daclatasvir tiêm tĩnh mạch liều, giải phóng mặt bằng tất cả là 4,24 l/h.DÂN SỐ ĐẶC BIỆT:Suy thận: pharmacokinetics daclatasvir sau một liều uống duy nhất 60mg đã được nghiên cứu trong các môn học không-hcv nhiễm với thận suy. Daclatasvir unbound AUC xấp xỉ 18%, 39% và 51% cao hơn đối với các đối tượng với creatinine clearance (Crcl) giá trị của 60, 30 và 15 ml/min, tương ứng, tương đối với đối tượng với funtion thận bình thường. Đối tượng với giai đoạn cuối thận bệnh đòi hỏi haemodialysis đã có một sự gia tăng 27% trong daclatasvir AUC và tăng 20% trong unbound AUC so với các đối tượng với chức năng thận bình thường. Suy gan: pharmacokinetics daclatasvir sau một liều uống duy nhất 30mg đã được nghiên cứu trong phòng không-HCV nhiễm đối tượng với nhẹ (trẻ em-Pugh A), vừa phải (trẻ em-Pugh B), và so với đối tượng không yếu đuối suy gan nặng (trẻ em-Pugh C). Cmax và AUC của tổng daclatasvir (miễn phí và protein-bound ma túy) thấp hơn trong các môn học với gan suy giảm, Tuy nhiên, suy gan không có một tác dụng lâm sàng quan trọng về nồng độ ma túy miễn phí của daclatasvir. Người già: Dân pharmacokinetic phân tích dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng cho thấy rằng tuổi không có rõ ràng tác dụng trên pharmacokinetics của daclatasvir: các dữ liệu trên bệnh nhân > = 65 tuổi có giới hạn. nhi dân: pharmacokinetics os daclatasvir ở những bệnh nhân nhi đã không được đánh giá. Giới tính: Dân pharmacokinetics phân tích xác định giới tính như là một covariate ý nghĩa thống kê ngày daclatasvir rõ ràng miệng giải phóng mặt bằng (CL/F) với nữ môn có hơi thấp CL/F, nhưng cường độ của các hiệu ứng trên daclatasvir exp

Kết quả (Việt) 2:

Tính chất dược:
Các đặc tính dược động học của daclatasvir được đánh giá trong các đối tượng người lớn khỏe mạnh và bệnh nhân bị viêm gan C mãn tính. Sau nhiều liều uống daclatasvir 60mg một lần mỗi ngày kết hợp với peginterferon alfa và ribavirin ở những bệnh nhân điều trị ngây thơ với genotype 1 HCV mạn tính, trung bình hình học (Cv%) daclatasvir Cmax là 1534 (58) ng / ml, AUC0-24h là 14.122 (70) ngh / ml, và Cmin là 232 (83) ng / ml. Hấp thu: Daclatasvir quản lý như một viên thuốc được hấp thu dễ dàng sau nhiều liều uống với nồng độ đỉnh trong huyết tương xảy ra giữa 1 và 2 giờ. Daclatasvir Cmax, AUC và Cmin tăng một cách gần liều theo tỉ lệ thuận. Trạng thái ổn định đạt được sau 4 ngày dùng một lần mỗi ngày. Ở liều 60 mg, tiếp xúc với daclatasvir là tương tự giữa các đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân bị nhiễm HCV. In vitro và in vivo cho thấy daclatasvir là một chất nền của P-gp. Sinh khả dụng tuyệt đối của dạng viên là 67%. Ảnh hưởng của thức ăn trên sự hấp thu đường uống: Ở người khỏe mạnh, chính quyền của daclatasvir Cmax và AUC 28% và 23%, tương ứng, so với Quản trị lúc đói. Quản lý daclatasvir viên 60 mg sau một bữa ăn sáng dẫn đến không giảm dalatasvir tiếp xúc. Phân bố: Ở trạng thái ổn định, gắn kết protein của daclatasvir ở những bệnh nhân nhiễm HCV là khoảng 99% và độc lập với liều ở phạm vi liều nghiên cứu (1 mg đến 100 mg). Ở những bệnh nhân nhận được daclatasvir viên 60 mg, uống sau 100 πg [13C, 15N] -daclatasvir liều tiêm tĩnh mạch, khối lượng ước tính của phân phối ở trạng thái ổn định là 47 l. Trong nghiên cứu in vitro cho thấy daclatasvir đang tích cực và thụ động vận chuyển vào tế bào gan. Việc vận chuyển động qua trung gian OCT1, vận chuyển hấp thu không xác định khác, nhưng không phải bằng cách vận chuyển hữu anion (OAT) 2, natri-taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP), hoặc OATPs. Daclatasvir là một chất ức chế P-gp, OATP 1B1 và BCRP. In vitro, daclatasvir là một chất ức chế sự hấp thu vận chuyển thận, OAT1 và 3, và OCT2, nhưng nó không phải dự kiến sẽ có một tác dụng lâm sàng trên dược động học của các chất nền của các nhà vận chuyển. Biến đổi sinh học: in vitro và in vivo chứng minh rằng daclatasvir là một subtrate của CYP3A, với CYP3A4 là CYP lớn đồng vị chịu trách nhiệm cho sự trao đổi chất. Không có chất chuyển hóa lưu hành ở mức hơn 5% nồng độ của phụ huynh. Daclatasvir trong ống nghiệm không ức chế (IC50> 40 πm) enzyme CPY 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, hoặc 2D6. Thải trừ: Sau khi uống một liều 14C-daclatasvir ở người khỏe mạnh, 88% tổng hoạt độ phóng xạ đã được phục hồi trong phân (thuốc 53% dưới dạng không đổi) và 6,6% được bài tiết trong nước tiểu (thuốc chủ yếu dưới dạng không đổi). Những dữ liệu này cho thấy Gan là cơ quan giải phóng mặt bằng lớn cho daclatasvir ở người. Trong ống nghiệm nghiên cứu chỉ ra rằng daclatasvir đang chủ động và thụ động vận chuyển vào tế bào gan. Việc vận chuyển động qua trung gian OCT1, vận chuyển hấp thu không rõ nguồn gốc khác. Sau khi tiêm nhiều liều daclatasvir ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV, việc loại bỏ cuối cùng trong cuộc đời của daclatasvir dao động từ 12 đến 15 giờ. Ở những bệnh nhân nhận được daclatasvir tablet 60mg uống tiếp theo 100 πg [13C, 15N] -daclatasvir liều tiêm tĩnh mạch, tổng giải phóng mặt bằng là 4,24 l / h.
ĐẶC BIỆT DÂN SỐ:
Suy thận: Dược động học của daclatasvir sau khi uống một liều 60mg đơn đã được nghiên cứu phi HCV nhiễm đối tượng có suy thận. Daclatasvir cởi AUC được ước tính là 18%, 39% và 51% cao hơn cho các đối tượng có độ thanh thải creatinin (CrCl) giá trị của 60, 30 và 15 ml / phút, tương ứng, liên quan đến các đối tượng có Chức năng thận bình thường. Đối tượng có bệnh thận giai đoạn cuối cần lọc máu đã tăng 27% trong daclatasvir AUC và tăng 20% AUC cởi so với người có chức năng thận bình thường. Suy gan: Dược động học của daclatasvir sau khi uống một liều 30mg đơn đã được nghiên cứu trong các môn nhiễm không HCV suy gan nhẹ (Child-Pugh A), trung bình (Child-Pugh B), và nặng (Child-Pugh C) so với đối tượng không yếu đuối. các Cmax và AUC của tổng daclatasvir (thuốc miễn phí và protein-bound) thấp hơn ở những người có suy gan, tuy nhiên, suy gan không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng trên nồng độ thuốc miễn daclatasvir. Người cao tuổi: Dân số phân tích dược động học của dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng chỉ ra rằng tuổi không có ảnh hưởng rõ rệt đến dược động học của daclatasvir: Số liệu về bệnh nhân> = 65 tuổi là hạn chế. dân số trẻ em: Các daclatasvir dược os ở bệnh nhi chưa được đánh giá. Giới tính: dược động Dân số phân tích xác định giới tính là một covariate ý nghĩa thống kê về daclatasvir giải phóng mặt bằng miệng rõ ràng (CL / F) với đối tượng nữ có thấp hơn một chút CL / F, nhưng mức độ của hiệu ứng trên daclatasvir exp