(0)Effect of hepatic extractionrati

(0)Effect of hepatic extractionration and systemic availability (equations(19)and (22));(b)effect
on hepatic clearance,apparentvolume of distribution and half-life (equations (7), (12) and (20)).
respectively.
For drugs with a high extraction ratio, EHapproaches 1and C L bapproaches QH
(equation (17)). Conversely, for drugs with a low extraction ratio, EH approaching
zero, the value of c L , , i n t fu,b is much less than Q Hand, as seen in equation (20):
CLb=CLu,intfu,b ( 2 5 )
Within limits, then, the clearance of a high extraction ratio drug is dependent on
blood flow, but independent of binding to plasma proteins or intrinsic metabolic
activity. On the other hand, a drug with a low extraction ratio shows the opposite
dependence (figure 1(b)). In the latter case an increase either in the intrinsic
clearance, as occurs with enzyme induction, or in the fraction unbound, as is
common in chronic renal failure, leads to increased clearance.
Binding of drugs to plasma proteins is perceived to be rapid compared with
dissociation of the drug-protein complex. For bound drugs, dissociation time may
exceed the transit time across the organ and limit elimination, as compared to
theoretical values (Jansen 1981, Weisiger 1986). Accordingly, the simplified
equations given in this review must be analysed with caution as far as their
extrapolation is concerned.
Xenobiotica Downloaded from informahealthcare.com by Monash University on 10/11/14
For personal use only.
1248 L. P . Balant and M . Gex-Fabry
Renal clearance. If a drug undergoes glomerular filtration, but neither secretion
nor reabsorption, equation (24)applies. Intuitively, it is clear that if the fraction
unbound changes, so does renal clearance. Thisis in agreement with the fact that the
renal extraction ratio of such a drug is always low. For example, even if a drug is
totally unbound in blood (C, =Cb),the renal extraction ratio based on the whole
blood (ER)is still only 0 0 8 since:
with GFR= 125ml/min and renal blood flow (QR)=1500ml/min. Active secretion
usually does not increase renal extractionmarkedly, but there are exceptions, such as
many glucuronides or sulphates, as well as some penicillins.
Elimination half-life. Since both clearance and volume of distribution can be
modified by changes in plasma protein binding, the same applies to the elimination
half-life (equation (7)). The magnitude of change will, however, depend on the
relative sensitivity of CL and Vto these modifications and no general rules can be
derived (figure 1(b)).
Systemic availability. Displacement in plasma would be expected to decrease
systemic availability, particularly when the hepatic extraction ratio is low (figure
1(a)).This may appear in contradiction to the previous statement that, for a highly
cleared drug, the extraction ratio is unaffected by displacement. These apparently
conflictingstatements can be reconciled by realizing that displacement does increase
the extraction ratio of a highly cleared drug, but marginally. However, since
systemic availability is 1-EH(equation ( 2 2 ) ) ,small relative changes in the hepatic
extraction ratio become important for systemic availability.
Influence of intrinsic clearance
Hepatic systemic clearance. Enzyme induction increases the intrinsic clearance.
This influences the hepatic clearance of a drug with a low hepatic extraction ratio,
but has only a marginal impact for drugs with a high hepatic extraction ratio
(figure 2 (b)).
Systemic availability. If EHis low, an increase of the intrinsic clearance leads to a
decreasedF, but the relative importance of such a change remains moderate. On the
contrary, if EHis high, a minor modification ofEH(e.g. an increase from 0 9 8to 0 9 9 )
corresponds to a one-half decrease ofthe fraction escaping first-pass metabolism (i.e.
from 0.02 to 0.01). As a consequence, if an enzyme induction study is performed by
intravenous administration of a drug with a high extraction ratio, almost no
modification of its kinetics is observed, whereas after oral administration a marked
decrease in AUC (area under the curve) is measured.
Eliminationhalf-life. Enzyme induction decreasesthe eliminationhalf-lifeofdrugs
with a low hepatic extraction ratio, but has almost no influence for drugs with a high
extraction ratio (figure 2(b)).This is a direct consequence of the modifications
described for the hepatic systemic clearance.

Kết quả (Việt) 1:

(0) Tác dụng của extractionration gan và hệ thống sẵn có (phương trình (19) và (22)); (b) có hiệu lựcgiải phóng mặt bằng gan, apparentvolume phân phối và chu kỳ bán rã (phương trình (7), (12) và (20)).tương ứng.Đối với các loại thuốc với một tỷ lệ chiết xuất cao, EHapproaches 1and C L bapproaches QH(phương trình (17)). Ngược lại, đối với các loại thuốc với một tỷ lệ thấp khai thác, EH tiếp cậnbằng 0, giá trị của c L,, i n t fu, b là ít hơn nhiều so với Q tay, như đã thấy trong phương trình (20):CLb = CLu, intfu, b (2 5)Trong giới hạn, sau đó, giải phóng mặt bằng của một loại thuốc tỉ lệ cao khai thác là phụ thuộc vàolưu lượng máu, nhưng độc lập của ràng buộc với protein huyết tương hoặc nội tại trao đổi chấthoạt động. Mặt khác, một loại thuốc với một tỷ lệ thấp khai thác cho thấy đối diệnsự phụ thuộc (hình 1(b)). Trong này trường hợp tăng hoặc các nộigiải phóng mặt bằng, như xảy ra với cảm ứng enzym, hoặc trong các phần toạc, như làthường gặp ở suy thận mãn tính, dẫn đến giải phóng mặt bằng tăng lên.Các ràng buộc của thuốc với protein huyết tương được cảm nhận được nhanh chóng so vớiphân ly của ma túy-protein phức tạp. Thuốc bị ràng buộc, thời gian phân ly có thểvượt quá thời gian vận chuyển qua các loại bỏ nội tạng và hạn chế, so vớilý thuyết giá trị (Jansen 1981, Weisiger năm 1986). Theo đó, đơn giảnphương trình được đưa ra trong này xem xét phải được phân tích cẩn thận như xa như họextrapolation là có liên quan.Xenobiotica tải về từ informahealthcare.com của đại học Monash ngày 10/11/14Để sử dụng chỉ.1248 L. P. Balant và M. Gex-FabryThận giải phóng mặt bằng. Nếu một loại thuốc phải trải qua lọc cầu thận, nhưng không tiếtcũng như, huyệt, phương trình (24) áp dụng. Bằng trực giác, nó là rõ ràng rằng nếu các phầntoạc thay đổi, vì vậy hiện thận giải phóng mặt bằng. Đây trong thỏa thuận với một thực tế mà cáctỷ lệ thận khai thác một loại thuốc luôn luôn là thấp. Ví dụ, ngay cả khi một loại thuốc làhoàn toàn unbound trong máu (C = Cb), tỉ lệ thận khai thác dựa trên toàn bộmáu (ER) là chỉ còn 0 0 8 kể từ:với GFR = 125ml/min và lưu lượng máu thận (QR) = 1500ml/phút hoạt động bài tiếtthường không không tăng thận extractionmarkedly, nhưng có những trường hợp ngoại lệ, chẳng hạn nhưnhiều glucuronides hoặc sunphát, cũng như một số penicillin.Việc loại bỏ chu kỳ bán rã. Kể từ khi giải phóng mặt bằng và khối lượng phân phối có thểSửa đổi bởi những thay đổi trong plasma protein ràng buộc, cùng áp dụng để loại bỏchu kỳ bán rã (phương trình (7)). Tầm quan trọng của sự thay đổi, Tuy nhiên, phụ thuộc vào cácđộ nhạy cảm tương đối của CL và Vto các thay đổi và không có quy tắc chung có thểnguồn gốc (hình 1(b)).Hệ thống có sẵn. Trọng lượng rẽ nước trong huyết tương sẽ được dự kiến sẽ giảmHệ thống sẵn có, đặc biệt là khi tỉ lệ chiết xuất gan là thấp (hình1(a)). Điều này có thể xuất hiện mâu thuẫn với tuyên bố trước đó, cho một đánh giá caoxóa loại thuốc, tỉ lệ khai thác là không bị ảnh hưởng bởi trọng lượng rẽ nước. Đây rõ ràngconflictingstatements có thể được hòa giải bằng cách nhận ra rằng trọng lượng rẽ nước gia tăngtỉ lệ chiết xuất của một loại thuốc rất thông, nhưng nhẹ. Tuy nhiên, kể từHệ thống sẵn có là 1-EH(equation (2 2)), thay đổi tương đối nhỏ hepatickhai thác tỷ lệ trở nên quan trọng đối với hệ thống sẵn có.Ảnh hưởng của nội tại giải phóng mặt bằngGiải phóng mặt bằng hệ thống gan. Cảm ứng enzym làm tăng giải phóng mặt bằng nội tại.Điều này ảnh hưởng đến gan, giải phóng mặt bằng của một loại thuốc với một tỷ lệ thấp khai thác gan,nhưng chỉ có một tác động biên cho ma túy với tỉ lệ chiết xuất cao gan(hình 2 (b)).Hệ thống có sẵn. Nếu EHis thấp, tăng trưởng dân số quan nội tại dẫn đến mộtdecreasedF, nhưng tầm quan trọng tương đối của một sự thay đổi vẫn là vừa phải. Trên cácngược lại, nếu EHis cao, ofEH sửa đổi nhỏ (ví dụ như tăng từ 0 9 8to 0 9 9)tương ứng với phần thoát đầu tiên vượt qua sự trao đổi chất (tức là giảm một nửatừ 0,02 đến 0,01). Kết quả là, nếu một cảm ứng enzym nghiên cứu được thực hiện bởitiêm tĩnh mạch quản lý của một loại thuốc với một tỷ lệ chiết xuất cao, hầu như khôngSửa đổi của động học của nó là quan sát, trong khi sau khi uống một đánh dấugiảm AUC (diện tích dưới đường cong) được đo.Eliminationhalf-cuộc sống. Enzyme cảm ứng decreasesthe eliminationhalf-lifeofdrugsvới một tỷ lệ thấp khai thác gan, nhưng đã hầu như không có ảnh hưởng đối với thuốc với một caotỉ lệ chiết xuất (hình 2(b)). Đây là một hậu quả trực tiếp của các sửa đổiMô tả cho giải phóng mặt bằng hệ thống gan.

Kết quả (Việt) 2:

(0) Ảnh hưởng của extractionration gan và khả dụng toàn thân (phương trình (19) và (22)); (b) có hiệu lực
về giải phóng mặt bằng gan, apparentvolume phân phối và thời gian bán hủy (phương trình (7), (12) và (20)) .
tương ứng.
Đối với thuốc có tỷ lệ khai thác cao, EHapproaches 1and CL bapproaches QH
(phương trình (17)). Ngược lại, đối với các thuốc một tỷ lệ khai thác thấp, EH gần
bằng không, giá trị của c L,, int fu, b là ít hơn nhiều so Q cầm tay, như đã thấy trong phương trình (20):
CLB = CLU, intfu, b (2 5 )
trong thời hạn, sau đó, giải phóng mặt bằng của một chiết xuất ma túy tỷ lệ cao phụ thuộc vào
lưu lượng máu, nhưng độc lập liên kết với protein huyết tương hoặc trao đổi chất nội tại
hoạt động. Mặt khác, một loại thuốc với một tỷ lệ chiết thấp cho thấy điều ngược lại
phụ thuộc (hình 1 (b)). Trong trường hợp sau tăng hoặc trong nội tại
giải phóng mặt bằng, như xảy ra với enzyme cảm ứng, hoặc trong phần cởi ra, như là
phổ biến ở người suy thận mãn tính, dẫn đến tăng giải phóng mặt bằng.
Binding thuốc với protein huyết tương được coi là nhanh so với
phân ly của phức thuốc protein. Đối với thuốc bị ràng buộc, thời gian phân ly có thể
vượt quá thời gian quá cảnh qua các cơ quan và hạn chế loại bỏ, so với
giá trị lý thuyết (Jansen năm 1981, Weisiger 1986). Theo đó, đơn giản hóa
phương trình được đưa ra trong đánh giá này phải được phân tích một cách thận trọng như xa như họ
ngoại suy là có liên quan.
Xenobiotica Downloaded từ informahealthcare.com do Đại học Monash vào 10/11/14
Để sử dụng cá nhân.
1248 L. P. Balant và M. Gex-Fabry
thải qua thận. Nếu một loại thuốc trải qua lọc cầu thận, nhưng không tiết
cũng không tái hấp thu, phương trình (24) áp dụng. Bằng trực giác, nó là rõ ràng rằng nếu phần
thay đổi không ràng buộc, thì thanh thải của thận. Thisis hợp với thực tế là
tỷ lệ chiết thận của một loại thuốc như vậy là luôn luôn thấp. Ví dụ, ngay cả khi một loại thuốc là
hoàn toàn không bị ràng buộc trong máu (C, = Cb), tỷ lệ chiết thận dựa trên toàn bộ
máu (ER) vẫn chỉ là 0 0 8 kể từ:
GFR = 125ml / phút và lưu lượng máu thận ( QR) = 1500ml / phút. Hoạt động bài tiết
thường không làm tăng thận extractionmarkedly, nhưng có những trường hợp ngoại lệ, chẳng hạn như
nhiều glucuronides hoặc sunphát, cũng như một số các penicillin.
Nửa đời thải trừ. Kể từ khi cả hai giải phóng mặt bằng và khối lượng của phân phối có thể được
sửa đổi bằng cách thay đổi trong protein huyết tương, cùng áp dụng cho việc loại bỏ
một nửa cuộc sống (phương trình (7)). Độ lớn của sự thay đổi sẽ, tuy nhiên, phụ thuộc vào
độ nhạy tương đối của CL và VTO những sửa đổi và không có quy tắc chung có thể được
bắt nguồn (hình 1 (b)).
Sẵn có tính hệ thống. Chuyển trong huyết tương sẽ được dự kiến sẽ giảm
khả dụng toàn thân, đặc biệt khi tỷ lệ chiết gan thấp (hình
1 (a)). Điều này có thể xuất hiện mâu thuẫn với tuyên bố trước đó rằng, đối với một cao
thuốc xóa, tỷ lệ khai thác là không bị ảnh hưởng bởi di dời. Những rõ ràng
conflictingstatements có thể được hòa giải bằng cách nhận thức rằng chuyển làm tăng
tỷ lệ chiết xuất một loại thuốc trừ cao, nhưng nhẹ. Tuy nhiên, kể từ khi
khả dụng toàn thân là 1-EH (phương trình (2 2)), những thay đổi tương đối nhỏ trong gan
tỷ lệ khai thác trở nên quan trọng đối với hệ thống sẵn có.
Ảnh hưởng của phóng mặt bằng nội tại
gan thanh thải toàn. Cảm ứng enzym làm tăng giải phóng mặt bằng nội tại.
Điều này ảnh hưởng đến việc giải phóng mặt bằng gan của một loại thuốc với một tỷ lệ chiết gan thấp,
nhưng chỉ có một tác động cận biên đối với các thuốc một tỷ lệ chiết gan cao
(hình 2 (b)).
Sẵn có tính hệ thống. Nếu EHis thấp, tăng giải phóng mặt bằng thực chất dẫn đến một
decreasedF, nhưng tầm quan trọng tương đối của một sự thay đổi như vậy vẫn còn vừa phải. Trên
trái, nếu cao EHis, một sự sửa đổi nhỏ ofEH (ví dụ tăng từ 0 9 0 9 8to 9)
tương ứng với giảm một nửa ofthe phần thoát chuyển hóa lần đầu (tức là
0,02-0,01). Như một hệ quả, nếu một nghiên cứu enzyme cảm ứng được thực hiện bằng cách
tiêm tĩnh mạch một loại thuốc với một tỷ lệ khai thác cao, hầu như không có
thay đổi về động học của nó được quan sát, trong khi sau khi uống một rõ rệt
giảm AUC (diện tích dưới đường cong) được đo.
Eliminationhalf cuộc sống. Cảm ứng enzym decreasesthe eliminationhalf-lifeofdrugs
với một tỷ lệ chiết gan thấp, nhưng hầu như không có ảnh hưởng đối với các thuốc cao
tỷ lệ khai thác (hình 2 (b)). Đây là một kết quả trực tiếp của việc thay đổi
mô tả cho giải phóng mặt bằng hệ thống gan.