MKIs (20%–30%), along with similar

MKIs (20%–30%), along with similar histological findings described in this article, indicates a mechanism-based effect.
The spectrum of inhibition for sorafenib and sunitinib overlaps in VEGFR, PDGFR, c-KIT, and FLT-3 [4], which indicates that inhibition of one or a combination of these receptors/pathways plays a role in HFSR development. It is unlikely that PDGFR inhibition alone accounts for this effect, as the PDGFR-targeting agent imatinib does not result in high rates of HFSR [13]. Similarly, small molecules or monoclonal antibodies specifically blocking the VEGFR do not lead to HFSR [14]. It is noteworthy that the addition of the anti-VEGF antibody bevacizumab to erlotinib and imatinib did not result in HFSR [15]. This may be due to differences in pathway inhibition or the inability of bevacizumab to effectively block VEGFR signaling in skin, which is highlighted by the infrequent development of cutaneous toxic effects in patients treated with this agent.
Obligate interactions between the epidermis and dermis for cutaneous maintenance and regeneration [16] indicate that alterations in either component may lead to a cascade of pathological events, as seen in HFSR. Long-term skin equivalents show that keratinocytes and fibroblasts are mutually dependent for proliferation, migration, differentiation, and formation of the basement membrane zone [17]. Whereas keratinocytes do not express PDGFR or VEGFR, all isoforms of PDGF (A and B chains) are synthesized in normal and wounded human skin by keratinocytes [18]. On the other hand, dermal fibroblasts and endothelial cells express PDGF-specific cell surface receptors which allow for autocrine or paracrine activation [19]. As sorafenib and sunitinib both target VEGFR, PDGFR, and c-KIT, the capillary endothelium may be the first target in HFSR, as these agents have been shown to enhance tumor vessel regression via inhibition of endothelial cell survival [20] and the observation that adding bevacizumab to sorafenib appears to result in greater toxicity [21]. Such an effect, which is localized and magnified in areas of trauma or friction (e.g. palms, soles, elbows) where affected vessels and fibroblasts are unable to repair after daily use, would lead to inflammation. Another factor which may explain the localization in the palmoplantar surfaces is the high density of c-KIT and PDGF-R bearing eccrine [22, 23] glands at these sites. On the other hand, RET and FLT-3 have not been demonstrated in cutaneous structures. All the deleterious events in the dermis could lead to epidermal damage through decreased release of survival factors, with subsequent keratinocyte apoptosis, release of inflammatory chemokines with ensuing clinical symptoms. Animal models which demonstrate dermatologic features reminiscent of patients

Kết quả (Việt) 1:

MKIs (20%-30%), cùng với tương tự như mô học phát hiện được mô tả trong bài viết này, cho biết một dựa trên cơ chế tác dụng.Quang phổ của sự ức chế cho sorafenib và sunitinib trùng lặp trong VEGFR, PDGFR, c-KIT, và phi đội trưởng-3 [4], mà chỉ ra rằng sự ức chế của một hoặc một sự kết hợp của các thụ thể/đường đóng một vai trò trong sự phát triển HFSR. Nó không chắc rằng sự ức chế PDGFR một mình tài khoản cho hiệu ứng này, như nhắm mục tiêu PDGFR đại lý imatinib không kết quả trong các tỷ lệ cao của HFSR [13]. Tương tự, phân tử nhỏ hoặc monoclonal kháng thể đặc biệt ngăn chặn VEGFR không dẫn đến HFSR [14]. Nó là đáng chú ý rằng việc bổ sung các bevacizumab kháng thể anti-VEGF erlotinib và imatinib không dẫn HFSR [15]. Điều này có thể do sự khác biệt trong sự ức chế con đường hoặc mất khả năng của bevacizumab để có hiệu quả chặn VEGFR tín hiệu ở da, được đánh dấu bởi sự phát triển không thường xuyên của hiệu ứng độc da ở những bệnh nhân được điều trị với các tác nhân này.Bắt buộc các tương tác giữa các lớp biểu bì và hạ bì da bảo trì và tái tạo [16] chỉ ra rằng các thay đổi trong thành phần hoặc có thể dẫn đến một thác của các sự kiện bệnh lý, như đã thấy trong HFSR. Lâu dài da tương đương Hiển thị keratinocytes và fibroblasts đang phụ thuộc lẫn nhau phổ biến vũ khí, di chuyển, sự khác biệt và sự hình thành của khu vực tầng hầm màng [17]. Trong khi keratinocytes không nhận PDGFR hoặc VEGFR, tất cả các isoforms PDGF (A và B chuỗi) được tổng hợp vào da của con người bình thường và người bị thương bởi keratinocytes [18]. Mặt khác, các fibroblasts và tế bào nội mô nhận cụ thể PDGF tế bào bề mặt thụ thể mà cho phép kích hoạt autocrine hoặc paracrine [19]. Như sorafenib và sunitinib cả hai mục tiêu VEGFR, PDGFR và c-KIT nội mạc mao mạch có thể là mục tiêu đầu tiên ở HFSR, như các đại lý đã được chứng minh để tăng cường các khối u hồi quy mạch thông qua sự ức chế tế bào nội mô sống [20] và các quan sát thêm bevacizumab để đe xuất hiện để gây ngộ độc cao hơn [21]. Một hiệu ứng như vậy, mà bản địa hoá và phóng đại trong lĩnh vực chấn thương hoặc ma sát (ví dụ như lòng bàn tay, lòng bàn chân, khuỷu tay) mạch bị ảnh hưởng và fibroblasts ở đâu không thể sửa chữa sau khi sử dụng hàng ngày, sẽ dẫn đến viêm nhiễm. Một yếu tố khác mà có thể giải thích bản địa hóa trong các bề mặt palmoplantar là mật độ cao của c-KIT và PDGF-R mang eccrine [22, 23] tuyến tại các trang web. Mặt khác, RET và FLT-3 đã không được chứng minh trong cấu trúc da. Tất cả các sự kiện bại hoại phong tục ở lớp hạ bì có thể dẫn đến các thiệt hại biểu bì thông qua phát hành giảm yếu tố sống còn với keratinocyte tiếp theo quá trình chết rụng, phát hành của viêm chemokines với tiếp theo triệu chứng lâm sàng. Mô hình động vật chứng minh đến tính năng gợi nhớ của bệnh nhân

Kết quả (Việt) 2:

MKIs (20% -30%), cùng với những phát hiện mô học tương tự như mô tả trong bài viết này, chỉ ra một hiệu ứng cơ chế dựa trên.
Phổ của sự ức chế cho sorafenib và sunitinib chồng chéo trong VEGFR, PDGFR, c-KIT, và FLT-3 [4 ], mà chỉ ra rằng sự ức chế của một hoặc một sự kết hợp của các thụ thể này / con đường đóng một vai trò trong việc phát triển HFSR. Nó không chắc rằng PDGFR ức chế chiếm tới một hiệu ứng này, như là tác nhân imatinib PDGFR mục tiêu không dẫn đến tỷ lệ cao của HFSR [13]. Tương tự như vậy, các phân tử nhỏ hoặc các kháng thể đơn dòng đặc biệt ngăn chặn các VEGFR không dẫn đến HFSR [14]. Đáng chú ý là việc bổ sung các bevacizumab kháng thể kháng VEGF để erlotinib và imatinib không gây HFSR [15]. Điều này có thể là do sự khác biệt trong sự ức chế con đường hay sự bất lực của bevacizumab hiệu quả ngăn chặn tín hiệu VEGFR trong da, được đánh dấu bởi sự phát triển không thường xuyên của các hiệu ứng độc da ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc này.
Buộc tương tác giữa các lớp biểu bì và hạ bì để bảo dưỡng da và tái sinh [16] chỉ ra rằng sự thay đổi trong một trong hai thành phần có thể dẫn đến một loạt các sự kiện bệnh lý, như đã thấy trong HFSR. Tương đương da dài hạn cho thấy tế bào sừng và nguyên bào sợi là phụ thuộc lẫn nhau cho sự tăng sinh, di cư, sự khác biệt, và sự hình thành của khu tầng hầm màng [17]. Trong khi đó, tế bào sừng không thể hiện PDGFR hoặc VEGFR, tất cả đồng dạng của PDGF (chuỗi A và B) đều được tổng hợp trong da của con người bình thường và người bị thương bởi keratinocytes [18]. Mặt khác, các nguyên bào sợi da và các tế bào nội mô thụ thể bề mặt tế bào PDGF cụ thể mà cho phép autocrine hoặc paracrine kích hoạt [19]. Như sorafenib và sunitinib cả hai mục tiêu VEGFR, PDGFR, và c-KIT, nội mô mao mạch có thể là mục tiêu đầu tiên trong HFSR, như các thuốc này đã được chứng minh để tăng cường hồi quy tàu khối u bằng cách ức chế sự tồn tại màng trong tế bào [20] và các quan sát thêm bevacizumab với sorafenib xuất hiện để dẫn đến độc tính cao hơn [21]. Một hiệu ứng, mà còn khư trú và phóng đại trong lĩnh vực chấn thương hoặc ma sát (ví dụ như lòng bàn tay, lòng bàn chân, khuỷu tay), nơi tàu thuyền và các nguyên bào sợi bị ảnh hưởng là không thể sửa chữa sau khi sử dụng hàng ngày, sẽ dẫn đến tình trạng viêm. Một yếu tố khác mà có thể giải thích được nội địa hóa trong các bề mặt palmoplantar là mật độ cao của c-KIT và PDGF-R eccrine mang [22, 23] tuyến tại các trang web này. Mặt khác, RET và FLT-3 đã không được chứng minh trong các cấu trúc da. Tất cả các sự kiện có hại của lớp hạ bì có thể dẫn đến tổn thương biểu bì thông qua phát hành giảm các yếu tố sống còn, với apoptosis keratinocyte tiếp theo, phát hành của các chemokine viêm với các tiếp theo triệu chứng lâm sàng. Mô hình động vật trong đó thể hiện các tính năng ngoài da gợi nhớ của bệnh nhân