phosphorylate IRP1 at Ser-138 [133]

phosphorylate IRP1 at Ser-138 [133], and it was later demonstrated that phosphorylation of Ser-138 results in destabilization of the
4Fe-4S cluster and increases IRP1 binding to IRE [134]. Unlike IRP1,
IRP2 does not contain a Fe-S cluster and its binding to IREs is primarily
decreased in iron-rich cells through iron-dependent proteasomal degra-
dation mediated by F-box/LRR repeat protein 5 (FBXL5) [135] (Fig. 7), resulting in downregulation of iron transporting proteins (destabiliza- tion of such mRNAs as TfR1 and DMT1) and upregulation of iron storage and export proteins (release of translational block of such mRNAs as fer- ritin and ferroportin) [136]. It has recently been demonstrated that IRP2 is subject to redox regulation, in which oxidative stress caused by glu- cose deprivation in HEK293 cells induced oxidation of Cys-512 and Cys-516 in IRP2 that in turn decreased IRP2 binding to IREs [137], and decreased IRE binding ability of IRP2 was correlated with decreased transferrin receptor-1 expression that may allow cells to limit iron transport and hindering subsequent iron-mediated ROS production. However, in contrast, a recent report demonstrated that ROS increased
IRP2-IRE binding [138] in addition to protecting IRP2 from iron-
mediated degradation, an effect similar to that shown under hypoxic
conditions [139] (Fig. 7).
Taken together, the IRE-IRP regulatory system is not only regulat-
ed by cellular iron status but also regulated by ROS, in which cells
elicit a defense mechanism against iron toxicity and iron-catalyzed oxidative stress.

7. ROS and DNA-damage response

Ataxia-telangiectasia mutated (ATM) and Ataxia-telangiectasia
and Rad3-related (ATR) are PI3K-like serine/threonine protein ki-
nases activated under genotoxic stress conditions and phosphorylate various proteins involved in cell proliferation, cell death and survival, and DNA repair [140,141]. These two signaling proteins were initially thought to be activated by a particular type of DNA damage therefore serving in parallel signaling pathways; however, accumulating evi- dence suggests that the ATM- and ATR-pathways communicate and cooperate in response to DNA damage [141]. ATM, preferentially acti- vated by DNA double strand breaks, has been shown to serve as a sen-
sor of oxidative stress in which ATM-deficient cells were more
susceptible to oxidative stress-inducing agents as well as DNA dam-
aging agents [142]. However, it has recently been demonstrated that the molecular mechanisms of the activation of ATM by DNA dam- age and oxidative stress are different. Upon double strand DNA break
induction by agents such as bleomycin, cells recruit the Mre11-
Rad50-Nbs1 (MRN) complex to damaged sites together with ATM,
which in turn triggers autophosphorylation of ATM at Ser-1981 and
activates ATM protein kinase activity leading to phosphorylation of downstream signaling proteins such as checkpoint kinase 2 (Chk2) at Thr-68 and p53 at Ser-15 (Fig. 8). Phosphorylation of ATM at Ser-1981 and its kinase activity are reversibly regulated by protein phosphatase
2A (PP2A)[143]. Cells exposed to H2O2 also feature ATM activated via
Ser-1981 phosphorylation [144-146], although Guo et al. showed that
H2O2 activates ATM in an MRN/Ser-1981 autophosphorylation-
independent manner (Fig. 8) based on their results that 1) ATM was ac-
tivated by H2O2 equivalently in both wild type and mutant Mre11 cells,
and 2) H2O2 activated both wild type and Ser-1981 to alanine mutant
purified dimeric ATM in vitro [144]. Noncovalently associated dimeric
(non-active) ATM is known to be dissociated into active monomers in
response to DNA damage; however, Guo et al. showed that purified
ATM protein incubated with H2O2 in vitro migrated slower in SDS-
PAGE due to formation of covalent dimers that were sensitive to reduc-
ing agents, and given the fact that N-acetyl-cysteine (NAC) blocked ATM
activation induced by H2O2 in vitro [144], these results suggest that
H2O2 activates ATM through formation of active ATM dimers via inter-
molecular disulfide bond(s). Further characterization demonstrated
that Cys-2991, located near the kinase domain of human ATM, is pri-
marily involved in the disulfide bond formation and oxidative activation

Kết quả (Việt) 1:

phosphorylate IRP1 lúc Ser-138 [133], và sau này đã chứng minh rằng phosphorylation Ser-138 kết quả trong destabilization của các 4Fe-4 cụm và tăng IRP1 ràng buộc để IRE [134]. Không giống như IRP1, IRP2 không chứa một cụm Fe-S và nó ràng buộc IREs là chủ yếu giảm trong giàu sắt tế bào thông qua phụ thuộc vào sắt proteasomal degra- Datong trung gian của F-hộp/LRR lặp lại protein 5 (FBXL5) [135] (hình 7), kết quả là downregulation sắt vận chuyển protein (destabiliza-tion của các mRNAs như TfR1 và DMT1) và upregulation sắt lưu trữ và xuất khẩu protein (Phiên bản của tịnh khối như mRNAs như fer-ritin và ferroportin) [136]. Nó gần đây đã được chứng minh rằng IRP2 là tùy thuộc vào quy định redox, trong đó có stress oxy hóa gây ra bởi glu-cose thiếu thốn trong HEK293 các tế bào gây ra quá trình oxy hóa của Cys-512 và Cys-516 IRP2 đó lần lượt giảm IRP2 ràng buộc IREs [137], và giảm khả năng ràng buộc IRE của IRP2 là tương quan với giảm biểu hiện thụ thể-1 transferrin có thể cho phép các tế bào để hạn chế sắt giao thông và cản trở các sắt Trung gian ROS sản xuất. Tuy nhiên, ngược lại, một báo cáo gần đây đã chứng minh rằng ROS tăng IRP2-IRE ràng buộc [138] Ngoài ra để bảo vệ IRP2 từ sắt- Trung gian suy thoái, tác dụng tương tự như hiển thị dưới hypoxic điều kiện [139] (hình 7). Lấy nhau, IRE-IRP quy định hệ thống không phải là chỉ regulat- Ed bởi tế bào sắt tình trạng nhưng cũng được quy định bởi ROS, trong đó các tế bào elicit một cơ chế bảo vệ chống lại ngộ độc sắt và căng thẳng oxy hoá xúc tác sắt. 7. ROS và thiệt hại DNA phản ứng Ataxia – telangiectasia đột biến (ATM) và mất điều hòa-telangiectasia và liên quan Rad3 (ATR) là giống như PI3K serine/threonine protein ki- nases kích hoạt theo genotoxic điều kiện căng thẳng và phosphorylate nhiều protein tham gia vào sự gia tăng tế bào, tế bào chết và sự sống còn, và sửa chữa DNA [140,141]. Các protein này hai tín hiệu đã được ban đầu nghĩ rằng sẽ được kích hoạt bởi một loại hình cụ thể của thiệt hại DNA do đó phục vụ song song truyền tín hiệu đường; Tuy nhiên, tích lũy evi-dence gợi ý rằng các máy ATM - và ATR-con đường giao tiếp và hợp tác để đáp ứng với tổn thương ADN [141]. ATM, xteoit acti-vated bằng cách phá vỡ sợi đôi ADN, đã được chứng minh để phục vụ như một sen- Sor stress oxy hóa mà máy ATM thiếu tế bào thêm dễ bị oxy hóa gây ra căng thẳng đại lý cũng như DNA dam- lão hóa các đại lý [142]. Tuy nhiên, nó gần đây đã được chứng minh rằng các cơ chế phân tử của kích hoạt Máy ATM của DNA dam-tuổi và căng thẳng oxy hoá là khác nhau. Khi đôi sợi DNA phá vỡ tuyển dụng các tế bào cảm ứng bởi các đại lý như bleomycin, Mre11- Rad50-Nbs1 (MRN) phức tạp để các trang web bị hư hỏng cùng với máy ATM, mà lần lượt kích hoạt autophosphorylation Máy ATM tại Ser-1981 và activates ATM protein kinase activity leading to phosphorylation of downstream signaling proteins such as checkpoint kinase 2 (Chk2) at Thr-68 and p53 at Ser-15 (Fig. 8). Phosphorylation of ATM at Ser-1981 and its kinase activity are reversibly regulated by protein phosphatase 2A (PP2A)[143]. Cells exposed to H2O2 also feature ATM activated via Ser-1981 phosphorylation [144-146], although Guo et al. showed that H2O2 activates ATM in an MRN/Ser-1981 autophosphorylation- independent manner (Fig. 8) based on their results that 1) ATM was ac- tivated by H2O2 equivalently in both wild type and mutant Mre11 cells, and 2) H2O2 activated both wild type and Ser-1981 to alanine mutant purified dimeric ATM in vitro [144]. Noncovalently associated dimeric (non-active) ATM is known to be dissociated into active monomers in response to DNA damage; however, Guo et al. showed that purified ATM protein incubated with H2O2 in vitro migrated slower in SDS- PAGE due to formation of covalent dimers that were sensitive to reduc- ing agents, and given the fact that N-acetyl-cysteine (NAC) blocked ATM activation induced by H2O2 in vitro [144], these results suggest that H2O2 activates ATM through formation of active ATM dimers via inter- molecular disulfide bond(s). Further characterization demonstrated that Cys-2991, located near the kinase domain of human ATM, is pri- marily involved in the disulfide bond formation and oxidative activation

Kết quả (Việt) 2:

phosphorylate IRP1 tại Ser-138 [133], và sau đó được chứng minh rằng sự phosphoryl hóa của Ser-138 kết quả trong bất ổn của các
cụm 4Fe-4S và tăng IRP1 ràng buộc để IRE [134]. Không giống như IRP1,
IRP2 không chứa một cụm Fe-S và ràng buộc của nó để IRES chủ yếu
giảm ở các tế bào giàu chất sắt qua proteasomal sắt phụ thuộc degra-
nạt qua trung gian bởi F-box / LRR lặp lại protein 5 (FBXL5) [135] ( Hình 7)., dẫn đến ức chế tuyến yên của protein sắt vận chuyển (sự destabiliza- của mRNA như TfR1 và DMT1) và điều hòa tăng dung lượng lưu trữ sắt và protein xuất (phát hành của khối tịnh của mRNA như fer- ritin và ferroportin) [136] . Nó gần đây đã chứng minh rằng IRP2 là tùy thuộc vào quy định oxy hóa khử, trong đó căng thẳng oxy hóa do glu- cose tước trong các tế bào HEK293 quá trình oxy hóa gây ra của Cys-512 và Cys-516 trong IRP2 mà lần lượt giảm IRP2 ràng buộc để IRES [137], và giảm khả năng ràng buộc IRE của IRP2 có tương quan với giảm transferrin thụ 1 biểu hiện đó có thể cho phép các tế bào để hạn chế vận chuyển sắt và cản trở ROS sản xuất sắt qua trung gian tiếp theo. Tuy nhiên, ngược lại, một báo cáo mới đây chứng minh rằng ROS tăng
IRP2-IRE ràng buộc [138] ngoài việc bảo vệ IRP2 từ chất sắt
xuống cấp trung gian, một hiệu ứng tương tự như hình dưới thiếu oxy
điều kiện [139] (Hình 7)..
Tóm lại , hệ thống quản lý IRE-IRP không chỉ regulat-
ed bởi tình trạng sắt di động mà còn quy định của ROS, trong đó các tế bào
gợi ra một cơ chế bảo vệ chống lại độc tố sắt và stress oxy hóa sắt xúc tác. 7. ROS và DNA thiệt hại phản ứng Ataxia-telangiectasia biến đổi (ATM) và Mất điều hòa-telangiectasia và Rad3 liên quan (ATR) là protein serine / threonine PI3K như ki- NASes kích hoạt trong điều kiện căng thẳng genotoxic và phosphorylate protein khác nhau có liên quan đến sự tăng sinh tế bào, tế bào cái chết và sự sống còn, và DNA sửa chữa [140.141]. Hai protein truyền tín hiệu ban đầu được cho là được kích hoạt bằng một loại tổn thương DNA do đó phục vụ trong đường dẫn tín hiệu song song; Tuy nhiên, tích lũy bằng chứng cho thấy rằng ATM- và ATR-con đường giao tiếp và hợp tác để đáp ứng với thiệt hại DNA [141]. ATM, ưu tiên được kích hoạt hóa bởi DNA vỡ hai sợi, đã được chứng minh để phục vụ như là một cảm hơn sor của stress oxy hóa trong đó các tế bào ATM thiếu có nhiều nhạy cảm với các tác nhân gây stress oxy hóa cũng như DNA hư hại các đại lý lão hóa [142 ]. Tuy nhiên, nó gần đây đã chứng minh rằng các cơ chế phân tử của sự kích hoạt của máy ATM theo độ tuổi và oxy hóa căng thẳng DNA hư hại là khác nhau. Khi hai sợi DNA nghỉ cảm ứng bởi các tác nhân như bleomycin, các tế bào tuyển Mre11- phức tạp Rad50-Nbs1 (MRN) đến các trang web bị hư hỏng cùng với ATM, do đó gây autophosphorylation ATM tại Ser-1981 và kích hoạt hoạt động ATM protein kinase dẫn đến phosphoryl hóa protein hiệu hạ nguồn như kinase trạm kiểm soát 2 (Chk2) tại Thr-68 và p53 tại Ser-15 (hình. 8). Phosphoryl ATM tại Ser-1981 và kinase hoạt động của nó được điều chỉnh thuận nghịch bởi protein phosphatase 2A (PP2A) [143]. Các tế bào tiếp xúc với H2O2 cũng tính năng kích hoạt thông qua ATM Ser-1981 phosphoryl [144-146], mặc dù Guo et al. cho thấy H2O2 kích hoạt máy ATM tại một MRN / Ser-1981 autophosphorylation- cách độc lập (Hình. 8) dựa trên kết quả của họ là 1) Máy ATM đã được ac- tivated bằng H2O2 tương đương ở cả hai loại hoang dã và các tế bào Mre11 đột biến, và 2) H2O2 kích hoạt cả hai loại hoang dã và Ser-1981 tới alanine đột biến ATM dime tinh khiết trong ống nghiệm [144]. Noncovalently liên dime (không hoạt động) ATM được biết là được tách ra thành các đơn phân tích cực trong ứng phó với thiệt hại DNA; Tuy nhiên, Guo et al. cho thấy tinh khiết protein ATM ủ với H2O2 trong ống nghiệm chuyển chậm hơn trong SDS- TRANG do sự hình thành của các chất nhị trùng kết cộng hóa trị mà rất nhạy cảm với reduc- đại lý ing, và thực tế là cho N-acetyl-cystein (NAC) chặn ATM kích hoạt gây ra bởi H2O2 trong ống nghiệm [144], những kết quả này gợi ý rằng H2O2 kích hoạt ATM thông qua hình thành dimer ATM hoạt động thông qua liên kết disulfide phân tử (s). Hơn nữa đặc tính chứng minh rằng Cys-2991, nằm ​​gần các miền kinase của con người ATM, là tiên marily tham gia vào việc hình thành liên kết disulfide và kích hoạt oxy hóa