Solid tumours frequently present hy

Solid tumours frequently present hypoxic areas as a consequence of an increase in tumour volume that out- grows the capacity of its vascular network. Low oxygen

availability leads to the activation of the hypoxia- inducible factors (HIFs), two heterodimeric transcrip- tion factors composed of an a-subunit (HIF1-a or HIF2-a), and a b-subunit. Under normoxia, HIF-1a and HIF-a are targeted by the oxygen-sensitive prolyl- hydroxylases and are marked for degradation by Von Hippel–Lindau (VHL) tumour suppressor-dependent ubiquitination [65]. Mutations in VHL frequently occur in renal cell carcinomas and promote a pseudo-hypoxic state that leads to the stabilization of HIF1a and HIF2a, even in the presence of oxygen [66]. HIFs can also be activated by oncogenic pathways [67] and by loss of p53 [68]. Interestingly, metabolic activity can also contribute to HIF activity. Inactivating mutations in the TCA cycle enzymes fumarate hydratase or succi- nate dehydrogenase lead to the accumulation of succi- nate, which blocks the activity of prolyl-hydroxylases and results in the accumulation of HIF1a [69,70].
HIF activation not only promotes angiogenesis by inducing expression of the vascular endothelial growth factor [71], it also drives adaptation to the hypoxic environment through a metabolic switch to anaerobic energy production. HIF induces the expression of the glucose transporter 1 (GLUT1) [72] and several glyco- lytic enzymes [73]. HIF also prevents the entry of pyruvate into the TCA cycle by inducing the expres- sion of pyruvate dehydrogenase kinase 1 (PDK1), a kinase that phosphorylates and inhibits pyruvate dehy- drogenase [74], thereby preventing glucose-derived lipid synthesis. However, it was demonstrated that HIF1 induces the expression of FASN in human breast-can- cer cell lines and that FASN expression is increased in hypoxic tumour regions [75]. Because the flow of car- bon from glucose to fatty acids is attenuated by hypoxia, other carbon sources are required to support fatty-acid synthesis under these conditions. Indeed, acetyl-CoA synthetase 2, the bidirectional enzyme catalysing the synthesis of acetyl-CoA from cytoplas- mic acetate, is induced by hypoxia and promotes can- cer-cell survival under these conditions [76]. More recently, three independent studies showed that gluta- mine becomes the major carbon source for lipid syn- thesis in the absence of functional mitochondria. These studies found that isocitrate dehydrogenase-1 can pro- duce cytoplasmic citrate by reductive carboxylation of glutamine-derived a-ketoglutarate. This metabolic activity was found to be active in cancer cells with defective mitochondria [77] and under hypoxia [78,79].
The inhibitory effect of hypoxia on b-oxidation has been documented in different tissues. Ischaemia causes reduced b-oxidation in the heart by preventing the oxi- dation of NADH and FADH2 [80], and exposure of macrophages to hypoxic conditions results in enhanced

Kết quả (Việt) 1:

Các khối u rắn thường xuyên trình bày hypoxic các khu vực do hậu quả của sự gia tăng trong khối lượng khối u mà ra - phát triển năng lực của các mạng lưới mạch máu của mình. Oxy thấp sẵn sàng dẫn đến việc kích hoạt các hypoxia - inducible yếu tố (HIFs), hai heterodimeric transcrip-tion yếu tố bao gồm một a-tiểu đơn vị (HIF1-a hoặc HIF2-a), và một tiểu đơn vị b. Theo normoxia, HIF-1a và HIF-a được nhắm mục tiêu theo nhạy cảm với oxy hydroxylase-hydroxylases và được đánh dấu cho sự suy thoái của Von Hippel-Lindau (VHL) ung thư phụ thuộc vào ống giảm thanh ubiquitination [65]. Đột biến trong VHL thường xuyên xảy ra trong tế bào thận carcinomas và thúc đẩy một trạng thái giả hypoxic dẫn đến ổn định của HIF1a và HIF2a, ngay cả sự hiện diện của oxy [66]. HIFs cũng có thể được kích hoạt bởi oncogenic đường [67] và mất mát của p53 [68]. Điều thú vị, hoạt động trao đổi chất cũng có thể đóng góp cho HIF hoạt động. Inactivating các đột biến trong các enzyme chu kỳ TCA fumarat hydratase hoặc succi-nate dehydrogenase dẫn đến sự tích tụ của succi nate, mà khối hoạt động hydroxylase-hydroxylases và kết quả trong sự tích tụ của HIF1a [69,70].Kích hoạt HIF không chỉ khuyến khích angiogenesis bởi gây các biểu hiện của mạch nội mô yếu tố tăng trưởng [71], nó cũng ổ đĩa thích ứng với môi trường hypoxic thông qua một chuyển đổi trao đổi chất để sản xuất năng lượng kỵ khí. HIF gây ra sự biểu hiện của vận chuyển glucose 1 (GLUT1) [72] và một vài mục - lytic enzym [73]. HIF cũng ngăn chặn sự xâm nhập của pyruvat vào chu kỳ TCA bởi inducing expres-sion của pyruvat dehydrogenase kinase 1 (PDK1), một kinase phospho và ức chế pyruvat dehy-drogenase [74], do đó ngăn ngừa lipid glucose có nguồn gốc tổng hợp. Tuy nhiên, nó đã được chứng minh rằng HIF1 gây ra sự biểu hiện của FASN trong con người vú-can-cer di động dây chuyền và rằng FASN biểu hiện tăng ở khu vực hypoxic u [75]. Bởi vì flow xe-bon từ glucose để axit béo attenuated bởi hypoxia, các nguồn carbon khác được yêu cầu để hỗ trợ các axit béo tổng hợp dưới những điều kiện này. Thật vậy, acetyl-CoA synthetase 2, enzyme hai chiều catalysing tổng hợp acetyl-CoA từ cytoplas mic axetat, được gây ra bởi hypoxia và thúc đẩy tế bào có thể-cer sống theo những điều kiện [76]. Gần đây, Ba nghiên cứu độc lập đã cho thấy rằng gluta mỏ trở thành nguồn lớn cacbon cho lipid syn-luận văn tốt nghiệp không có chức năng ti thể. Các nghiên cứu cho thấy rằng isocitrate dehydrogenase-1 có thể pro-duce tế bào chất citrate bằng công carboxylation của glutamine-nguồn gốc a-ketoglutarate. Hoạt động trao đổi chất này được tìm thấy sẽ được hoạt động trong các tế bào ung thư với các khiếm khuyết ti thể [77] và dưới hypoxia [78,79].Ảnh hưởng ức chế của hypoxia b-oxy hóa đã được ghi nhận trong các mô khác nhau. Ischaemia nguyên nhân giảm b-oxy hóa ở trung tâm bằng cách ngăn ngừa oxi-Datong NADH và FADH2 [80], và tăng cường tiếp xúc đại thực bào với điều kiện hypoxic kết quả trong

Kết quả (Việt) 2:

Các khối u rắn thường xuyên khu vực thiếu oxy hiện diện như một hệ quả của sự gia tăng khối lượng khối u mà dùng ngoài trời phát triển năng lực của mạng lưới mạch máu của nó. Oxy thấp sẵn có dẫn đến sự kích hoạt của các yếu tố cảm ứng hypoxia- (HIFs), hai yếu tố sự transcrip- heterodimeric gồm một một tiểu đơn vị (HIF1-một hoặc HIF2-a), và b tiểu đơn vị. Dưới normoxia, HIF-1a và HIF-một được nhắm mục tiêu bởi các hydroxylases prolyl- oxy nhạy cảm và được đánh dấu cho sự xuống cấp của Von Hippel-Lindau (VHL) ức chế khối u phụ thuộc ubiquitination [65]. Đột biến ở VHL thường xuyên xảy ra trong ung thư biểu mô tế bào thận và thúc đẩy tình trạng giả thiếu oxy dẫn đến sự ổn định của HIF1a và HIF2a, ngay cả trong sự hiện diện của oxy [66]. HIFs cũng có thể được kích hoạt bởi các con đường gây ung thư [67] và do mất p53 [68]. Điều thú vị là, hoạt động trao đổi chất cũng có thể đóng góp cho hoạt động HIF. Bất hoạt các đột biến trong các enzyme chu trình TCA fumarate hydratase hoặc succi- dẫn nate dehydrogenase sự tích tụ của nate succi-, trong đó khối các hoạt động của prolyl-hydroxylases và kết quả là sự tích tụ của HIF1a [69,70]. Kích hoạt HIF không chỉ thúc đẩy sự hình thành mạch bằng cách gây biểu hiện của các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu [71], nó cũng thúc đẩy sự thích nghi với môi trường thiếu oxy thông qua một công tắc chuyển hóa để sản xuất năng lượng yếm khí. HIF gây ra các biểu hiện của chất vận chuyển glucose 1 (GLUT1) [72] và một số enzyme lytic glyco- [73]. HIF cũng ngăn ngừa sự xâm nhập của pyruvate vào chu kỳ TCA bằng cách gây các biểu hiện của pyruvate dehydrogenase kinase 1 (PDK1), một kinase phosphoryl hóa và ức chế pyruvat drogenase dehy- [74], do đó ngăn cản đường có nguồn gốc tổng hợp lipid. Tuy nhiên, nó đã được chứng minh rằng HIF1 gây ra các biểu hiện của FASN trong dòng tế bào cer vú vỏ hộp lon con người và biểu FASN được tăng lên trong khu vực khối u thiếu oxy [75]. Bởi vì sút các bon từ glucose để axit béo bị suy giảm do thiếu oxy máu, nguồn carbon khác được yêu cầu để hỗ trợ tổng hợp acid béo dưới những điều kiện. Thật vậy, acetyl-CoA synthetase 2, các enzyme xúc tác hai chiều tổng hợp của acetyl-CoA từ acetate mic cytoplas-, được gây ra bởi thiếu oxy máu và thúc đẩy sự tồn tại cer bào vỏ hộp lon trong điều kiện này [76]. Gần đây hơn, ba nghiên cứu độc lập cho thấy mỏ gluta- trở thành nguồn cacbon lớn cho luận án lipid hội chứng trong sự vắng mặt của ty thể chức năng. Những nghiên cứu cho thấy isocitrate dehydrogenase-1 có thể cung citrate tế bào chất Duce bởi carboxyl hóa khử của glutamine có nguồn gốc từ một-ketoglutarate. Hoạt động trao đổi chất này được tìm thấy là hoạt động trong các tế bào ung thư với các ty lạp thể bị lỗi [77] và trong tình trạng thiếu oxy [78,79]. Các tác dụng ức chế sự giảm oxy huyết trên b oxy hóa đã được ghi nhận ở các mô khác nhau. Nguyên nhân thiếu máu cục bộ giảm b-oxy hóa trong trái tim bằng cách ngăn chặn các nạt oxi- NADH và FADH2 [80], và tiếp xúc với các đại thực bào với điều kiện kết quả thiếu oxy trong nâng cao