Aneuploidy, the somatic mutation th

Aneuploidy, the somatic mutation that makes cancer a species of its own
Authors
Peter Duesberg,
David Rasnick
First published: 26 September 2000Full publication history
DOI: 10.1002/1097-0169(200010)47:23.0.CO;2-#View/save citation
Cited by: 106 articlesCitation tools
Funding Information
Abstract

The many complex phenotypes of cancer have all been attributed to “somatic mutation.” These phenotypes include anaplasia, autonomous growth, metastasis, abnormal cell morphology, DNA indices ranging from 0.5 to over 2, clonal origin but unstable and non-clonal karyotypes and phenotypes, abnormal centrosome numbers, immortality in vitro and in transplantation, spontaneous progression of malignancy, as well as the exceedingly slow kinetics from carcinogen to carcinogenesis of many months to decades. However, it has yet to be determined whether this mutation is aneuploidy, an abnormal number of chromosomes, or gene mutation. A century ago, Boveri proposed cancer is caused by aneuploidy, because it correlates with cancer and because it generates “pathological” phenotypes in sea urchins. But half a century later, when cancers were found to be non-clonal for aneuploidy, but clonal for somatic gene mutations, this hypothesis was abandoned. As a result aneuploidy is now generally viewed as a consequence, and mutated genes as a cause of cancer although, (1) many carcinogens do not mutate genes, (2) there is no functional proof that mutant genes cause cancer, and (3) mutation is fast but carcinogenesis is exceedingly slow. Intrigued by the enormous mutagenic potential of aneuploidy, we undertook biochemical and biological analyses of aneuploidy and gene mutation, which show that aneuploidy is probably the only mutation that can explain all aspects of carcinogenesis. On this basis we can now offer a coherent two-stage mechanism of carcinogenesis. In stage one, carcinogens cause aneuploidy, either by fragmenting chromosomes or by damaging the spindle apparatus. In stage two, ever new and eventually tumorigenic karyotypes evolve autocatalytically because aneuploidy destabilizes the karyotype, ie. causes genetic instability. Thus, cancer cells derive their unique and complex phenotypes from random chromosome number mutation, a process that is similar to regrouping assembly lines of a car factory and is analogous to speciation. The slow kinetics of carcinogenesis reflects the low probability of generating by random chromosome reassortments a karyotype that surpasses the viability of a normal cell, similar again to natural speciation. There is correlative and functional proof of principle: (1) solid cancers are aneuploid; (2) genotoxic and non-genotoxic carcinogens cause aneuploidy; (3) the biochemical phenotypes of cells are severely altered by aneuploidy affecting the dosage of thousands of genes, but are virtually un-altered by mutations of known hypothetical oncogenes and tumor suppressor genes; (4) aneuploidy immortalizes cells; (5) non-cancerous aneuploidy generates abnormal phenotypes in all species tested, e.g., Down syndrome; (6) the degrees of aneuploidies are proportional to the degrees of abnormalities in non-cancerous and cancerous cells; (7) polyploidy also varies biological phenotypes; (8) variation of the numbers of chromosomes is the basis of speciation. Thus, aneuploidy falls within the definition of speciation, and cancer is a species of its own. The aneuploidy hypothesis offers new prospects of cancer prevention and therapy.

Kết quả (Việt) 1:

Aneuploidy, các đột biến Soma làm cho bệnh ung thư một loài riêng của mìnhTác giảPeter Duesberg,David RasnickĐược đăng đầu tiên: 26 tháng 9 2000Full lịch sử xuất bảnDOI: 10.1002/1097-0169 (200010) 47:2 < 81::AID-CM1 > 3.0.CO;2-#View/save trích dẫnTrích dẫn của: 106 articlesCitation công cụTài trợ thông tinTóm tắtThe many complex phenotypes of cancer have all been attributed to “somatic mutation.” These phenotypes include anaplasia, autonomous growth, metastasis, abnormal cell morphology, DNA indices ranging from 0.5 to over 2, clonal origin but unstable and non-clonal karyotypes and phenotypes, abnormal centrosome numbers, immortality in vitro and in transplantation, spontaneous progression of malignancy, as well as the exceedingly slow kinetics from carcinogen to carcinogenesis of many months to decades. However, it has yet to be determined whether this mutation is aneuploidy, an abnormal number of chromosomes, or gene mutation. A century ago, Boveri proposed cancer is caused by aneuploidy, because it correlates with cancer and because it generates “pathological” phenotypes in sea urchins. But half a century later, when cancers were found to be non-clonal for aneuploidy, but clonal for somatic gene mutations, this hypothesis was abandoned. As a result aneuploidy is now generally viewed as a consequence, and mutated genes as a cause of cancer although, (1) many carcinogens do not mutate genes, (2) there is no functional proof that mutant genes cause cancer, and (3) mutation is fast but carcinogenesis is exceedingly slow. Intrigued by the enormous mutagenic potential of aneuploidy, we undertook biochemical and biological analyses of aneuploidy and gene mutation, which show that aneuploidy is probably the only mutation that can explain all aspects of carcinogenesis. On this basis we can now offer a coherent two-stage mechanism of carcinogenesis. In stage one, carcinogens cause aneuploidy, either by fragmenting chromosomes or by damaging the spindle apparatus. In stage two, ever new and eventually tumorigenic karyotypes evolve autocatalytically because aneuploidy destabilizes the karyotype, ie. causes genetic instability. Thus, cancer cells derive their unique and complex phenotypes from random chromosome number mutation, a process that is similar to regrouping assembly lines of a car factory and is analogous to speciation. The slow kinetics of carcinogenesis reflects the low probability of generating by random chromosome reassortments a karyotype that surpasses the viability of a normal cell, similar again to natural speciation. There is correlative and functional proof of principle: (1) solid cancers are aneuploid; (2) genotoxic and non-genotoxic carcinogens cause aneuploidy; (3) the biochemical phenotypes of cells are severely altered by aneuploidy affecting the dosage of thousands of genes, but are virtually un-altered by mutations of known hypothetical oncogenes and tumor suppressor genes; (4) aneuploidy immortalizes cells; (5) non-cancerous aneuploidy generates abnormal phenotypes in all species tested, e.g., Down syndrome; (6) the degrees of aneuploidies are proportional to the degrees of abnormalities in non-cancerous and cancerous cells; (7) polyploidy also varies biological phenotypes; (8) variation of the numbers of chromosomes is the basis of speciation. Thus, aneuploidy falls within the definition of speciation, and cancer is a species of its own. The aneuploidy hypothesis offers new prospects of cancer prevention and therapy.

Kết quả (Việt) 2:

Dị bội, đột biến soma mà làm cho bệnh ung thư một loài riêng của mình
tác giả
Peter Duesberg,
David Rasnick
Xuất bản lần đầu: ngày 26 tháng 9 2000Full lịch sử xuất bản
DOI: 10,1002 / 1097-0169 (200.010) 47: 2 <81 :: AID-CM1> 3.0. CO; 2- # Xem / lưu trích dẫn
Trích dẫn từ: 106 công cụ articlesCitation
tài trợ Thông tin
Tóm tắt

các nhiều kiểu hình phức tạp của bệnh ung thư đều được quy cho những kiểu hình bao gồm anaplasia, tăng trưởng tự, di căn, hình thái tế bào bất thường, chỉ số ADN "đột biến soma." dao động từ 0,5 đến hơn 2, nguồn gốc vô tính nhưng karyotypes và kiểu hình không ổn định và không vô tính, con số trung thể bất thường, sự bất tử trong ống nghiệm và cấy ghép, sự tiến triển tự phát của khối u ác tính, cũng như động học cực kỳ chậm từ chất gây ung thư để gây ung thư trong nhiều tháng tới nhiều thập kỷ. Tuy nhiên, nó vẫn chưa được xác định liệu đột biến này là thể dị bội, một số bất thường nhiễm sắc thể, hoặc đột biến gen. Một thế kỷ trước, Boveri ung thư đề nghị là do dị bội, bởi vì nó tương quan với ung thư và bởi vì nó tạo ra kiểu hình "bệnh hoạn" trong nhím biển. Nhưng một nửa thế kỷ sau, khi ung thư đã được tìm thấy là không giống vô tính cho thể dị bội, nhưng vô tính cho các đột biến gen soma, giả thuyết này đã bị bỏ rơi. Là một thể dị bội kết quả là bây giờ nói chung được xem như là một hệ quả, và đột biến gen là nguyên nhân của bệnh ung thư mặc dù, (1) nhiều chất gây ung thư không biến đổi gen, (2) không có bằng chứng chức năng rằng các gen đột biến gây ung thư, và (3) đột biến là nhanh nhưng chất sinh ung thư là cực chậm. Bị hấp dẫn bởi tiềm năng gây đột biến rất lớn của thể dị bội, chúng tôi tiến hành phân tích sinh hóa và sinh học của thể dị bội và đột biến gen, trong đó cho thấy dị bội có lẽ là đột biến duy nhất có thể giải thích tất cả các khía cạnh của chất sinh ung thư. Trên cơ sở này bây giờ chúng tôi có thể cung cấp một cơ chế hai giai đoạn chặt chẽ về chất sinh ung thư. Trong giai đoạn một, chất gây ung thư gây ra dị bội, hoặc bằng cách phân mảnh nhiễm sắc thể hoặc bằng cách gây tổn bộ máy trục chính. Trong giai đoạn hai, karyotypes bao giờ mới và cuối cùng gây khối u phát triển autocatalytically vì dị bội destabilizes các nhiễm sắc thể, tức là. gây mất ổn định về di truyền. Do đó, các tế bào ung thư lấy được kiểu hình độc đáo và phức tạp của họ từ số lượng nhiễm sắc ngẫu nhiên đột biến, một quá trình tương tự như dây chuyền lắp ráp tái phối trí của một nhà máy xe và tương tự để biệt hóa. Động học chậm của chất sinh ung thư phản ánh xác suất thấp tạo ra bởi reassortments nhiễm sắc thể ngẫu nhiên một nhiễm sắc thể mà vượt qua khả năng tồn tại của một tế bào bình thường, tương tự một lần nữa để biệt hóa tự nhiên. Có bằng chứng tương ứng và chức năng của các nguyên tắc: (1) ung thư rắn là thể lệch bội; (2) chất gây ung thư genotoxic và không genotoxic gây dị bội; (3) các kiểu hình sinh hóa của các tế bào bị thay đổi nghiêm trọng do dị bội ảnh hưởng đến liều lượng của hàng ngàn gen, nhưng hầu như chưa bị thay đổi bởi những đột biến của gen gây ung thư giả biết đến và gen ức chế khối u; (4) dị bội immortalizes tế bào; (5) dị bội không phải ung thư tạo ra kiểu hình bất thường trong tất cả các loài được thử nghiệm, ví dụ như hội chứng Down; (6) các mức độ aneuploidies là tỷ lệ thuận với mức độ bất thường trong tế bào không ung thư và ung thư; (7) đa bội cũng thay đổi kiểu hình sinh học; (8) sự biến đổi của số lượng nhiễm sắc thể là cơ sở của sự biệt. Như vậy, thể dị bội nằm trong định nghĩa của sự biệt hóa và ung thư là một loài riêng của mình. Giả thuyết dị bội cung cấp triển vọng mới trong phòng chống ung thư và điều trị.