Thioredoxin is an enzyme that direc

Thioredoxin is an enzyme that directly reduces disulfide bonds of proteins initiated by ROS (Goto et al., 1993). Addition of thioredoxin to embryo culture media was found to protect embryos against “in vitro mouse two-cell block”, which occurs when cleavage in embryos is arrested at the first or second cell cycle in embryo culture (Noda et al., 1991; Nonogaki et al., 1992). Some baseline oxidative stress occurs in embryo culture, at least in part due to gassing conditions (18% 0,); however, this stress appears to be within physiologically tolerable
limits, because the embryos develop normally (New, 1978; Fantel, 1982; Shanks et al., 1989; Miranda et al., 1994; Winn and Wells, 1995b).
More speculatively, hereditary deficiencies of the rate-limiting enzyme in GSH synthesis, y-glutamyl-cysteine synthase, are rare, but render such individuals more susceptible to the toxicity of drugs bioactivated to a reactive intermediate (Jellum et al., 1983; Larsson and Hagenfeldt, 1983; Spielberg, 1985). While there is no information concerning the relevance of this enzyme to teratogenesis, it ought to be critically important, and it is quite possible that
such a deficiency is often embryolethal and therefore difficult to detect.
V. MOLECULAR DAMAGE
With DNA, protein, and lipid as potential targets, in general, the types of xenobiotic-initiated molecular damage include (1) covalent binding of primarily electrophilic, but in some cases free radical, reactive intermediates, and (2) free radicalinitiated oxidative stress resulting in target oxidation (Table 9). While inferences can be drawn from analogies to chemical carcinogenesis, little is known about the specific molecular damage underlying teratologic
initiation. This is particularly noteworthy given that the teratogenicity of drugs such as thalidomide has been known since the late 1950s. The complexity of this problem can be illustrated with phenytoin, which has been shown to (1) covalently bind to both protein (Martz et al., 1977) and DNA (Liu and Wells, 1994a), as well as (2) oxidize protein (Liu and Wells, 1994b, 1995a; Wells et al., 1995) and GSH (Arlen and Wells, 1990; Wells and Williams, 1994), DNA (Liu and Wells, 1995b; Winn and Wells, 1995b), and lipid (Liu and Wells, 1994b, 1995a). The relative teratologic contributions of xenobiotic covalent binding to, and xenobiotic-initiated oxidation of, embryonic cellular macromolecules have yet to be determined, and likely vary with the chemistry of the teratogen, as well as with such factors as the target tissue, type of
macromolecular target, and stage of conceptal development. In embryo culture, the complete embryopathic spectrum of phenytoin is abolished by addition of either of the antioxidative enzymes superoxide dismutase (SOD) or catalase (Winn and Wells, 1995b) (see Section IV above), indicating a critical role for ROS, and suggesting that oxidation rather than arylation is
providing the critical teratological insult in the case of phenytoin. However, it remains
to be determined whether similar results are observed in vivo and whether other embryopathic efforts of phenytoin that cannot be assessed in embryo culture, such as cleft palate and central nervous system dysfunction, follow a similar pattern. Such knowledge would be of considerable clinical importance, because it would provide a basis for developing therapeutic measures
to avoid or reduce unwarranted in utero death and teratogenicity. The specific molecular
targets also remain to be characterized, let alone individually analyzed in relation to teratologic outcome. The potential interrelationship among these pathways and their relevance to chemical teratogenesis is shown in Figure 9.
Given its role in chemical carcinogenesis (Williams and Weisburger, 1991), DNA is an attractive candidate for a teratologically relevant target. The fundamental importance of DNA lesions in mediating chemical teratogenesis is suggested by the observation that pregnant transgenic mice with a hereditary deficiency in the p53 tumor suppressor gene, which is necessary for DNA repair, are more susceptible to the teratogenicity of both benzo[a]pyrene (Nicol et al., 1995)
and phenytoin (Laposa and Wells, 1995; 1996).

Kết quả (Việt) 1:

Thioredoxin là một enzyme trực tiếp làm giảm disulfua trái phiếu của protein khởi xướng bởi ROS (Goto và ctv., 1993). Bổ sung các thioredoxin để phôi văn hóa truyền thông đã được tìm thấy để bảo vệ phôi chống lại "trong ống nghiệm chuột hai buồng khối", vốn xảy ra khi cát trong phôi bị bắt lúc đầu tiên hoặc thứ hai chu kỳ tế bào phôi văn hóa (Noda et al., năm 1991; Nonogaki et al., 1992). Một số cơ sở stress oxy hóa xảy ra trong văn hóa của phôi thai, tại ít nhất một phần do gassing điều kiện (18% 0,); Tuy nhiên, căng thẳng này dường như là trong vòng sinh lý tolerablegiới hạn, bởi vì các phôi phát triển bình thường (mới, năm 1978; Fantel, 1982; Shanks và ctv., 1989; Miranda et al., năm 1994; Winn và Wells, 1995b). Nhiều speculatively, các khiếm khuyết di truyền của enzyme giới hạn tỷ lệ tổng hợp GSH, y-glutamyl-cysteine synthase, rất hiếm, nhưng làm cho cá nhân như vậy dễ bị ngộ độc thuốc bioactivated cho một phản ứng trung (Jellum et al., 1983; Larsson và Hagenfeldt, 1983; Spielberg, 1985). Trong khi không có thông tin liên quan đến sự liên quan của enzyme này để teratogenesis, nó phải là cực kỳ quan trọng, và nó là khá tốt màsự thiếu hụt thường là embryolethal và do đó khó phát hiện. V. PHÂN TỬ THIỆT HẠIVới ADN, protein và lipid vì mục tiêu tiềm năng, nói chung, các loại khởi xướng xenobiotic phân tử thiệt hại bao gồm các ràng buộc (1) cộng hoá trị chủ yếu là electrophilic, nhưng trong một số trường hợp miễn phí cực đoan, phản ứng trung gian, và (2) miễn phí radicalinitiated căng thẳng oxy hoá dẫn đến tiêu quá trình oxy hóa (bảng 9). Trong khi suy luận có thể được rút ra từ suy đến hóa chất carcinogenesis, biết rất ít về những thiệt hại cụ thể của phân tử cơ teratologicgiai đoạn khởi đầu. Điều này là đặc biệt đáng chú ý cho rằng teratogenicity thuốc như thalidomide đã được biết đến kể từ cuối những năm 1950. Sự phức tạp của vấn đề này có thể được minh họa với phenytoin, mà đã được hiển thị (1) một liên kết với protein (Martz và ctv., 1977) và ADN (Liu và Wells, 1994a), cũng như (2) ôxi hóa protein (Liu và Wells, 1994b, 1995a; Wells et al., 1995) và GSH (Arlen và Wells, 1990; Wells và Williams, 1994), DNA (Liu và Wells, 1995b; Winn và Wells, 1995b), và lipid (Liu và Wells, 1994b, 1995a). Sự đóng góp tương đối teratologic của ràng buộc cộng hoá trị xenobiotic, và ôxi hóa xenobiotic khởi xướng, đại phân tử tế bào phôi thai có chưa được xác định, và có khả năng thay đổi hóa học của teratogen, cũng như với các yếu tố như các tế bào mục tiêu, loạimacromolecular target, and stage of conceptal development. In embryo culture, the complete embryopathic spectrum of phenytoin is abolished by addition of either of the antioxidative enzymes superoxide dismutase (SOD) or catalase (Winn and Wells, 1995b) (see Section IV above), indicating a critical role for ROS, and suggesting that oxidation rather than arylation isproviding the critical teratological insult in the case of phenytoin. However, it remainsto be determined whether similar results are observed in vivo and whether other embryopathic efforts of phenytoin that cannot be assessed in embryo culture, such as cleft palate and central nervous system dysfunction, follow a similar pattern. Such knowledge would be of considerable clinical importance, because it would provide a basis for developing therapeutic measuresto avoid or reduce unwarranted in utero death and teratogenicity. The specific moleculartargets also remain to be characterized, let alone individually analyzed in relation to teratologic outcome. The potential interrelationship among these pathways and their relevance to chemical teratogenesis is shown in Figure 9. Given its role in chemical carcinogenesis (Williams and Weisburger, 1991), DNA is an attractive candidate for a teratologically relevant target. The fundamental importance of DNA lesions in mediating chemical teratogenesis is suggested by the observation that pregnant transgenic mice with a hereditary deficiency in the p53 tumor suppressor gene, which is necessary for DNA repair, are more susceptible to the teratogenicity of both benzo[a]pyrene (Nicol et al., 1995)and phenytoin (Laposa and Wells, 1995; 1996).