Given the potential therapeutic rel

Given the potential therapeutic relevance of drug-induced receptor
upregulation, it is important to evaluate whether other nicotinics also
upregulate nAChRs. While the large majority of nAChR upregulation
studies have been performed with nicotine, data have been reported
for several other nAChR ligands. These studies found that α4 β2 agonists
(e.g. epibatidine, ABT-418, cytisine, iodo-cytisine, varenicline) and
antagonists (e.g. the cytisine-dimer CC4, Dh βE, MLA, mecamylamine),
and α7 agonists (AR-R17779, AZD0328), but not α7 PAMs (PNU-
120596, NS1738), can upregulate nAChRs in vitro or in vivo, typically
by about 1.5 to 5 fold (Whiteaker et al., 1998; Buisson & Bertrand,
2001; Kuryatov et al., 2005; Riganti et al., 2005; Li et al., 2008;
Zambrano et al., 2009; Christensen et al., 2010; Turner et al., 2011;
Werkheiser et al., 2011 ). These data suggest that nAChR agonists and
partial agonists can potently upregulate α4 β2 and α7 nAChRs to the
same extent as nicotine and that antagonists require higher concentrations to increase nAChRs. In fact, agonists and partial agonists are more
potent at upregulating (activity in the nM range) than at activating
nAChRs (EC50 values in the μM range), whereas the reverse is true for
antagonists, which are 2–3 orders of magnitude less potent at
upregulating than at antagonizing ACh-induced receptor activation.
An important point to keep in mind in evaluating upregulation in the
framework of therapeutic developments is the proportion of gain of
function caused by upregulation versus reduction in activity caused by
desensitization. This would seem especially relevant for α7 nAChRs,
since these receptors rapidly desensitize, but recent studies have
demonstrated the potential benefits of α7 nAChRs upregulation
(Werkheiser et al., 2011 ). It was found that following extremely low
doses of the α7 partial agonists AZD0328 or SSR180711 (0.0001 mg/
kg), α7 nAChRs were upregulated 1.5–2 fold within 2 h and remained
increased for 48 h. Importantly, this receptor upregulation occurs at
rat plasma concentrations associated with improved performance in
the novel object recognition model that also persisted for 48 h,
suggesting that this behavioral activity was a result of receptor
upregulation rather than a direct agonist activation of the α7 receptor
(Castner et al., 2011; Werkheiser et al., 2011 ).

Kết quả (Việt) 1:

Đưa ra sự liên quan điều trị tiềm năng của thuốc gây ra thụ thểupregulation, nó là quan trọng để đánh giá liệu nicotinics khác cũngupregulate nAChRs. Trong khi phần lớn các nAChR upregulationnghiên cứu đã được thực hiện với nicotin, dữ liệu đã được báo cáoĐối với một số các ligand nAChR khác. Các nghiên cứu cho thấy rằng α4 β2 variandole(ví dụ như epibatidine, ABT-418, cytisine, iodo-cytisine, varenicline) vànhân vật (ví dụ như CC4 cytisine-dimer Dh βE, MLA, mecamylamine),và α7 variandole (AR-R17779, AZD0328), nhưng không α7 PAMs (PNU-120596, NS1738), có thể upregulate nAChRs trong ống nghiệm hoặc tại vivo, thườngbởi khoảng 1,5 đến 5 lần (Whiteaker et al., 1998; Buisson & Bertrand,năm 2001; Kuryatov et al., 2005; Riganti et al., 2005; Li et al., năm 2008;Zambrano et al., 2009; Christensen et al., 2010; Turner et al., năm 2011;Werkheiser et al., năm 2011). Những dữ liệu này cho thấy rằng nAChR variandole vàmột phần variandole có thể potently upregulate α4 β2 và α7 nAChRs để cácCác mức độ tương tự như nicotin và nhân vật yêu cầu các nồng độ cao hơn để tăng nAChRs. Trong thực tế, variandole và một phần variandole thêmmạnh tại upregulating (hoạt động trong phạm vi nM) hơn lúc kích hoạtnAChRs (EC50 giá trị trong phạm vi μM), trong khi các đảo ngược là đúng đối vớinhân vật là 2-3 đơn đặt hàng của các cường độ kém mạnh mẽ hơn lúcUpregulating hơn tại antagonizing gây ra ACh thụ thể kích hoạt.Một điểm quan trọng cần lưu ý trong việc đánh giá upregulation trong cácframework of therapeutic developments is the proportion of gain offunction caused by upregulation versus reduction in activity caused bydesensitization. This would seem especially relevant for α7 nAChRs,since these receptors rapidly desensitize, but recent studies havedemonstrated the potential benefits of α7 nAChRs upregulation(Werkheiser et al., 2011 ). It was found that following extremely lowdoses of the α7 partial agonists AZD0328 or SSR180711 (0.0001 mg/kg), α7 nAChRs were upregulated 1.5–2 fold within 2 h and remainedincreased for 48 h. Importantly, this receptor upregulation occurs atrat plasma concentrations associated with improved performance inthe novel object recognition model that also persisted for 48 h,suggesting that this behavioral activity was a result of receptorupregulation rather than a direct agonist activation of the α7 receptor(Castner et al., 2011; Werkheiser et al., 2011 ).

Kết quả (Việt) 2:

Với sự liên quan điều trị tiềm năng của thụ thể do thuốc
điều hòa tăng, điều quan trọng là phải đánh giá xem nicotinics khác cũng
upregulate nAChRs. Trong khi phần lớn các điều hòa tăng nAChR
nghiên cứu đã được thực hiện với nicotine, dữ liệu đã được báo cáo
cho một số ligand nAChR khác. Những nghiên cứu cho thấy các chất chủ vận α4 β2
(ví dụ như epibatidine, ABT-418, cytisine, iodo-cytisine, varenicline) và
đối kháng (ví dụ như các CC4 cytisine-dimer, Dh βE, MLA, mecamylamine),
và các chất chủ vận α7 (AR-R17779, AZD0328 ), nhưng không PAMS α7 (PNU-
120.596, NS1738), có thể upregulate nAChRs trong ống nghiệm hoặc trong cơ thể, thường
khoảng 1,5-5 lần (Whiteaker et al, 1998;. Buisson & Bertrand,
2001;. Kuryatov et al, 2005 ; Riganti et al, 2005;.. Li et al, 2008;
Zambrano et al, 2009;.. Christensen et al, 2010;. Turner et al,
2011;. Werkheiser et al, 2011). Những dữ liệu này cho thấy rằng các chất chủ vận nAChR và
chất chủ vận từng phần potently thể upregulate β2 α4 và nAChRs α7 đến
mức giống như nicotine và thuốc đối kháng đòi hỏi nồng độ cao hơn để tăng nAChRs. Trong thực tế, các chất chủ vận và chất chủ vận từng phần có nhiều
tiềm năng tại upregulating (hoạt động trong phạm vi nM) hơn trong việc hoạt
nAChRs (EC50 giá trị trong khoảng mM), trong khi ngược lại là đúng đối với
các chất đối kháng, mà là 2-3 đơn đặt hàng của các cường độ ít hiệu lực tại
upregulating hơn tại mếch lòng kích hoạt thụ thể ACh gây ra.
Một điểm quan trọng cần lưu ý trong việc đánh giá điều hòa tăng trong
khuôn khổ phát triển trị liệu là tỷ lệ tăng của
chức năng gây ra bởi điều hòa tăng so với giảm hoạt động do
giải mẫn cảm. Điều này dường như đặc biệt thích hợp cho nAChRs α7,
kể từ khi các thụ thể làm bớt nhạy nhanh chóng, nhưng các nghiên cứu gần đây đã
chứng minh những lợi ích tiềm năng của α7 nAChRs điều hòa tăng
(Werkheiser et al., 2011). Nó đã được tìm thấy rằng sau rất thấp
liều α7 agonists phần AZD0328 hoặc SSR180711 (0,0001 mg /
kg), nAChRs α7 đã upregulated 1,5-2 lần trong vòng 2 h và duy trì đà
tăng trong 48 h. Quan trọng hơn, điều hòa tăng thụ thể này xảy ra ở
nồng độ trong huyết tương chuột kết hợp với cải tiến hiệu suất trong
các mô hình nhận dạng đối tượng cuốn tiểu thuyết mà còn kéo dài trong 48 h,
cho thấy rằng hoạt động của hành vi này là kết quả của thụ thể
điều hòa tăng chứ không phải là một hoạt chất chủ vận trực tiếp của các thụ thể α7
(Castner . et al, 2011; Werkheiser et al, 2011)..