Teaser: Multifunctional nanoparticl

Teaser: Multifunctional nanoparticles are now one of the most promising diagnostic and therapeutic strategies to
combat drug resistant cancers. This enables overcoming the phenomenon of drug resistance that reduces the
efficacy of current chemotherapeutic options thus helping reverse drug resistance to drug sensitivity in tumor
microenvironment.
The recurrence and metastatic spread of cancer are major drawbacks in cancer treatment. Although
chemotherapy is one of the most effective methods for the treatment of metastatic cancers, it is nonspecific and
causes significant toxic damage. The development of drug resistance to chemotherapeutic agents through
various mechanisms also limits their therapeutic potential. However, as we discuss here, the use of nanodelivery
systems that are a combination of diagnostics and therapeutics (theranostics) is as relatively novel concept in the
treatment of cancer. Such systems are likely to improve the therapeutic benefits of encapsulated drugs and can
transit to the desired site, maintaining their pharmaceutical properties. The specific targeting of malignant cells
using multifunctional nanoparticles exploits theranostics as an improved agent for delivering anticancer drugs
and as a new solution for overriding drug resistance.
Cancer remains a major cause of mortality in humans and, over the past decade, immense effort has been invested
in the development of new diagnostic tools and therapeutic strategies [1]. The success of cancer therapy depends on
the ability of a therapeutic agent to destroy the tumor cells while minimally affecting normal nonmalignant cells.
Intensive research is now focused on delivery systems to target therapeutic drugs specifically to the tumor site [2].
However, resistance to chemotherapeutic drugs is a major barrier to effective cancer treatment [3]. Chemotherapy
fails because: (i) the tumor cells might be inherently resistant owing to genetic deformities; and/or (ii) they might
acquire resistance following drug exposure [4].
Drug resistance is a cellular phenomenon that reflects an inability to demonstrate cytotoxicity at physiologically
achievable drug concentrations in cancer cells. Multidrug resistance (MDR) occurs in over 50% of patients during
cancer relapses, accounting in large part for the high mortality associated with cancer. Tumor resistance to
chemotherapy results from the inefficient distribution of drugs and its failure to reduce tumor size after treatment
[5]. The first incidence of MDR was observed in microorganisms, such as bacteria and viruses [6]. The phenomenon
of MDR is complex and mainly involves the activation of energy-dependent drug efflux pumps [such as Pglycoprotein
(P-gp)], altered expression of apoptotic proteins, such as B-cell lymphoma 2 (Bcl-2), survivin and
caspase 3, and enhanced DNA repair, aiding in MDR. Regulation of P-gp and apoptotic proteins has become an
Page 2 of 13
Accepted Manuscript
area of study for researchers, and attempt are under way to target these MDR cells to make them susceptible to
therapy [7].
miRNA is an important molecule with a vital role in the development of MDR because it acts as both a tumor
suppressor and a tumor promoter. MiRNAs are small, noncoding RNAs that regulate cell growth, differentiation
and apoptosis [8]. One of the most crucial solutions to MDR that has been developed is aptamers. Aptamers are
single-stranded structured oligonucleotides (both DNA and RNA) that bind to targets with high affinity and
specificity. They are potential agents for effective therapy and diagnosis because of their small size, low
immunogenicity and toxicity, long shelf life and strong binding affinity to their cognate receptors [9].
Multifunctional nanoparticles are a proverbial Swiss army knife of options in overcoming drug resistance in
cancers. Nanoparticles have diameters in the range of 5–100 nm and have numerous functional moieties on their
surface competent for multivalent conjugation for targeting, imaging and delivery of therapeutic agents.
Nanoparticles protect the drug from quick metabolism and clearance and also assist in evading uptake by the
reticuloendothelial system [10] and mononuclear phagocytes [11]. Multifunctional nanoparticles can direct the
delivery of drugs for specific cytotoxicity and, consequently, overcome the problem of resistance by sensitizing
cancer cells to chemotherapeutic agents. They can be conjugated with small molecule inhibitors, including
nucleotides, such as miRNA [8], small interfering (si)RNA and aptamers for sensitizing tumor cells and overcoming
MDR [12]. Nanoparticle-based multimodal imaging probes also have the potential for providing improved
qualitative and quantitative imaging of cancers.
Nanoparticles as tools for targeted drug delivery
Nanotechnology provides an excellent platform for the rational drug delivery of chemotherapeutic agents to tumors
upon systemic administration and circumvents the problem of MDR. Some of the best structures for drug delivery
systems are nanotubes [13], fullerenes [14], dendrimers [15], nanoshells [16], micelles [16], liposomes [17],
polymeric nanoparticles [18] and iron oxide nanoparticles. These engineered nanocarriers have many advantages,
such as small particulate size, limited size-range distribution, target-specific binding, protective covering of drug
molecules to improve stability, ability to deliver multiple therapeutic agents in a single formulation, and
multimodal imaging and therapy to analyze the outcomes in real-time combination. Drug-resistant tumors exhibit
decreased extracellular pH, absence of adequate lymphatic drainage, hypoxia and alteration in expression of
oncogenes, tumor suppressors and apoptosis mediators [19]. Nanoparticles have the potential to override MDR by
eliminating the minimal residual disease (MRD) population of cells accounting for the recurrence of cancer [20].
Hence, nanocarriers are taken up by the cells through endocytosis, enter the cells and then release the drug
molecule inside the cells by particle disruption [11].
Targeted nanoparticles for effective therapy
The targeting of nanoparticles can be classified into passive and active targeting. For passive targeting, the
nanoparticles extravasate at the site where the tumor vasculature is more permeable and leaky. Increased levels of
these vascular mediators result in vasodilation and promotes the extravasation of bulky molecules and their
maintenance in tumors [21]. This phenomenon, also known as the enhanced permeability and retention effect
(EPR), enables increased accumulation and retention of macromolecular drugs in tumor tissue. This EPR effect is
principally used for the passive delivery of drug-loaded nanoparticles. For example, a nanoformulation of ironsaturated
bovine lactoferrin (Fe-bLf) for cancer therapy has been developed. Alginate-surrounded chitosan-coated
Fe-bLf or paclitaxel (Taxol®) nanoparticles adsorbed onto nanocores of calcium phosphate nanocarriers (AECCPFebLf
NCs or AEC-CP-Taxol® nanocarriers) were shown to enhance the anticancer efficacy of drugs in vitro [18].
For active targeting, the overexpression of some receptors or epitopes can be used to target localized disease,
such as cancer or inflammation. Ligands that specifically attach to surface epitopes that are highly expressed at
these target sites have been joined to the surface of long circulating nanocarriers. Active targeting can improve the
distribution of nanoparticles inside the tumor vasculature and to MDR cells. Active targeting ensures that
increased amounts of drug inside the carrier can be delivered to the target cell through ligand–receptor
interactions. In addition, a multitude of ligand moieties can be linked to the nanocarrier for enhanced binding to
target cells, especially for those with lower binding affinities. Lastly, when ligand binds to the carrier, because of
the small size of the conjugate, it can only be released at the diseased site but not normal vasculature, therefore
preventing the ligand interacting with the target epitopes of normal tissues and the resulting adverse effects [22].
The nonspecific nature of many current anticancer agents severely limits their effectiveness if the dosage is too
high and the systemic toxic effects outweigh the beneficial anticancer effect. To reach pharmacologically active
concentrations of the agent, there is often the risk of causing collateral damage to the body. Nanotechnology offers
multiple ways of solving this issue by increasing the accumulation of an agent when administered systemically or
intratumorally. The more prominent targeting molecules are specific surface macromolecules, such as folic acid
receptors, aptamers and antibodies.
Folic acid receptors
Folic acid (FA) is a vitamin that is needed for reactions of carbon metabolism and nucleotide bases. It is taken up
by the cells through folate receptors (FRs). There are two isoforms of FR: the alpha isoform (FR-α) is found on the
apical surfaces of epithelial cells; and the beta form (FR-β) is found on activated macrophages. Both these forms are
overexpressed in malignant cancer cells. Other forms, such as FR-γ and FR-δ, are rare but found on regulatory T
Page 3 of 13
Accepted Manuscript
cells. The expression of FR on cancer cells helps them to compete aggressively against other cells for folate intake.
Overexpression of these FR on cancer cells is common owing to epigenetic changes. Given that FA helps in the
production of nucleotide bases, actively dividing cancer cells require high amounts of FA for their DNA replication
and, thus, show increased expression of FR on the cell surface. This can be exploited by the conjugation of folate to
the nanoparticle, greatly increasing its affinity for tumor cells. In addition, the folate-treated nanoparticles
depicted an increased affinity for the binding protein compared with free folate. This factor, in combination with
the overexpression of the binding protein, promoted en

Kết quả (Việt) 1:

Lời trêu ghẹo: Đa chức năng hạt nano là bây giờ một trong những chiến lược chẩn đoán và điều trị hứa hẹn nhất đểchống kháng thuốc bệnh ung thư. Điều này cho phép khắc phục hiện tượng kháng thuốc làm giảm cáchiệu quả của hiện tại tùy chọn chemotherapeutic góp phần đảo ngược thuốc kháng thuốc nhạy cảm trong khối umicroenvironment.Tái phát và lây lan di căn của bệnh ung thư là nhược điểm lớn trong điều trị ung thư. Mặc dùhóa trị là một trong những phương pháp hiệu quả nhất để điều trị bệnh ung thư di căn, nó là không đặc hiệu vàgây ra thiệt hại độc hại đáng kể. Sự phát triển của kháng thuốc để các đại lý chemotherapeutic thông quacơ chế khác nhau cũng hạn chế tiềm năng điều trị của họ. Tuy nhiên, như chúng tôi thảo luận ở đây, việc sử dụng của nanodeliveryHệ thống là một sự kết hợp của chẩn đoán và trị liệu (theranostics) là tiểu thuyết tương đối khái niệm trong cácđiều trị ung thư. Hệ thống như vậy có khả năng để cải thiện lợi ích điều trị của đóng gói thuốc và có thểquá cảnh để các trang web mong muốn, duy trì các đặc tính dược phẩm. Nhắm mục tiêu cụ thể của các tế bào ác tínhbằng cách sử dụng hạt nano đa chức năng khai thác theranostics như một đại lý được cải tiến để cung cấp thuốc chống ung thưvà như là một giải pháp mới cho trọng kháng thuốc.Ung thư vẫn là nguyên nhân chính gây tử vong ở người, và trong thập kỷ qua, bao la nỗ lực đã được đầu tưtrong việc phát triển mới công cụ chẩn đoán và điều trị chiến lược [1]. Sự thành công của điều trị ung thư phụ thuộc vàokhả năng của một đại lý trị liệu để tiêu diệt các tế bào khối u trong khi tối thiểu ảnh hưởng đến các tế bào không bình thường.Nghiên cứu chuyên sâu bây giờ là tập trung vào hệ thống phân phối để nhắm mục tiêu các loại thuốc điều trị đặc biệt để trang web khối u [2].Tuy nhiên, sức đề kháng để chemotherapeutic thuốc là một rào cản chính để điều trị ung thư hiệu quả [3]. Hóa trịkhông thành công vì: (i) các tế bào khối u có thể vốn chịu do dị tật di truyền; và/hoặc (ii), họ có thểcó được sức đề kháng sau ma túy tiếp xúc [4].Kháng thuốc là một hiện tượng tế bào phản ánh không có khả năng để chứng minh cytotoxicity tại sinh lýma túy thành công các nồng độ trong tế bào ung thư. Multidrug sức đề kháng (MDR) xảy ra trong hơn 50% bệnh nhân trong thời gianung thư relapses, kế toán trong phần lớn cho tỷ lệ tử vong cao liên quan đến ung thư. Khả năng chống khối uhóa trị liệu kết quả từ sự phân bố không hiệu quả của thuốc và thất bại của nó để giảm kích thước khối u sau khi điều trị[5]. lệ MDR, đầu tiên được quan sát thấy trong vi sinh vật, chẳng hạn như vi khuẩn và vi rút [6]. Hiện tượngMDR là phức tạp và chủ yếu là liên quan đến kích hoạt của năng lượng phụ thuộc vào ma túy efflux bơm [chẳng hạn như Pglycoprotein(P-GP)], thay đổi các biểu hiện của chết rụng protein, chẳng hạn như B-tế bào ung thư hạch 2 (Bcl-2), survivin vàcaspase 3, và tăng cường DNA sửa chữa, giúp đỡ trong MDR. Các quy định của P-gp và chết rụng protein đã trở thành một Trang 2 / 13Bản thảo được chấp nhậnlĩnh vực nghiên cứu cho các nhà nghiên cứu, và nỗ lực là theo cách nhắm mục tiêu các tế bào MDR để làm cho họ dễ bịtrị liệu [7].Tam là một phân tử quan trọng với một vai trò quan trọng trong sự phát triển của MDR bởi vì nó hoạt động như cả một khối uống giảm thanh và một promoter khối u. MiRNAs là nhỏ, DNA Rnas và Bắc Ireland mà điều chỉnh tăng trưởng tế bào, sự khác biệtvà quá trình chết rụng [8]. Aptamers là một trong những giải pháp quan trọng nhất để MDR đã được phát triển. Aptamersđĩa đơn-stranded cấu trúc oligonucleotides (cả hai DNA và RNA) mà liên kết với các mục tiêu với cao mối quan hệ vàđặc trưng. Họ là các đại lý tiềm năng để chẩn đoán và điều trị hiệu quả bởi vì kích thước nhỏ của họ, thấpImmunogenicity và độc tính, dài thềm cuộc sống và mối quan hệ mạnh mẽ ràng buộc với các thụ thể cùng nguồn gốc của họ [9].Đa chức năng hạt nano là một con dao quân đội Thụy sĩ proverbial trong tuỳ chọn khắc phục kháng thuốc trongbệnh ung thư. Hạt nano có đường kính trong khoảng 5-100 nm và có nhiều chức năng moieties trên của họbề mặt có thẩm quyền cho chia động từ multivalent nhắm mục tiêu, hình ảnh và cung cấp điều trị đại lý.Hạt nano bảo vệ thuốc từ chuyển hóa nhanh chóng và giải phóng mặt bằng và cũng hỗ trợ trốn tránh hấp thụ bởi cácHệ thống reticuloendothelial [10] và mononuclear phagocytes [11]. Hạt nano đa chức năng có thể trực tiếp cácphân phối của thuốc cho cụ thể cytotoxicity và, do đó, khắc phục vấn đề kháng bằng sensitizingtế bào ung thư để chemotherapeutic đại lý. Họ có thể được chia với ức chế phân tử nhỏ, bao gồm cảnucleotide, chẳng hạn như Tam [8], nhỏ can thiệp (si) RNA và aptamers cho sensitizing tế bào khối u và khắc phụcMDR [12]. Dựa trên đó hình ảnh đầu dò đa phương thức cũng có tiềm năng để cung cấp cải tiếntính và định lượng hình ảnh của bệnh ung thư.Các hạt nano như là công cụ cho việc phân phối thuốc được nhắm mục tiêuCông nghệ nano cung cấp một nền tảng tuyệt vời cho việc phân phối hợp lý ma túy đại lý chemotherapeutic đến các khối ukhi quản trị hệ thống và mặt vấn đề MDR. Một số cấu trúc tốt nhất cho việc phân phối thuốcHệ thống là ống nano [13], fulleren [14], dendrimers [15], nanoshells [16], micelles [16], liposomes [17],polymer hạt nano [18] và ôxít sắt hạt nano. Các nanocarriers thiết kế có nhiều lợi thế,chẳng hạn như kích thước hạt nhỏ, hạn chế phạm vi kích thước phân phối, dành riêng cho mục tiêu ràng buộc, bao gồm bảo vệ của ma túyCác phân tử để cải thiện sự ổn định, khả năng cung cấp nhiều đại lý điều trị trong một công thức duy nhất, vàchẩn đoán hình ảnh đa phương thức và trị liệu để phân tích các kết quả thời gian thực kết hợp. Triển lãm kháng thuốc khối ugiảm độ pH ngoại bào, sự vắng mặt của đầy đủ thoát bạch huyết, ôxy và các thay đổi trong biểu hiện củaoncogenes, khối u suppressors và chết rụng tế bào trung gian [19]. Hạt nano có khả năng ghi đè MDR bởiloại bỏ dân tối thiểu dư bệnh (MRD) của tế bào chiếm tái phát ung thư [20].Do đó, nanocarriers được thực hiện bởi các tế bào thông qua endocytosis, nhập các tế bào và sau đó thả thuốcphân tử bên trong các tế bào bởi hạt gián đoạn [11].Các hạt nano được nhắm mục tiêu cho điều trị hiệu quảNhắm mục tiêu theo hạt nano có thể được phân loại vào thụ động và hoạt động nhắm mục tiêu. Để nhắm mục tiêu thụ động, cáchạt nano extravasate tại địa điểm nơi mà các mạch máu khối u là hơn thấm và bị rò rỉ. Tăng mức độ củaCác trung gian mạch máu dẫn đến giãn mạch và khuyến khích chảy ra của các phân tử cồng kềnh và của họbảo trì trong khối u [21]. Hiện tượng này, còn được gọi là nâng cao tính thấm và duy trì hiệu lực(EPR), cho phép tăng tích lũy và lưu giữ của các loại thuốc phân tử trong khối u mô. Hiệu ứng này EPRchủ yếu được sử dụng cho việc phân phối thụ động của ma túy-nạp hạt nano. Ví dụ, một nanoformulation của ironsaturatedbò lactoferrin (Fe-bLf) để điều trị ung thư đã được phát triển. Nitrite NaNO2 bao quanh bọc chitosanFe-bLf hoặc paclitaxel (Taxol ®) hạt nano adsorbed lên nanocores calcium phosphate nanocarriers (AECCPFebLfNCs hoặc AEC-CP-Taxol ® nanocarriers) được hiển thị để tăng cường chống ung thư hiệu quả của thuốc trong ống nghiệm [18].Để nhắm mục tiêu hoạt động, tế của một số thụ thể hoặc epitopes có thể được sử dụng để nhắm mục tiêu địa hoá bệnh,chẳng hạn như ung thư hoặc viêm. Ligand mà cụ thể đính kèm để epitopes bề mặt cao được thể hiện tạiCác trang web mục tiêu đã được tham gia với bề mặt của nanocarriers lưu hành lâu. Nhắm mục tiêu hoạt động có thể cải thiện cácphân phối của hạt nano bên trong mạch máu khối u và các tế bào MDR. Nhắm mục tiêu hoạt động đảm bảo rằngtăng số tiền của các loại thuốc bên trong chiếc tàu sân bay có thể được gửi đến tế bào mục tiêu thông qua phối tử-thụ thểtương tác. Ngoài ra, một vô số các phối tử moieties có thể được liên kết với nanocarrier cho các ràng buộc nâng cao đểtế bào mục tiêu, đặc biệt là cho những người có thấp ràng buộc duyên. Cuối cùng, khi phối tử liên kết với chiếc tàu sân bay, vìKích thước nhỏ của liên hợp, nó có thể chỉ được phát hành tại bệnh trang web nhưng không bình thường mạch máu, do đóngăn chặn phối tử tương tác với mục tiêu epitopes của mô bình thường và những kết quả bất lợi ảnh hưởng [22].Bản chất không đặc hiệu của nhiều đại lý hiện tại chống ung thư bị giới hạn hiệu quả của họ nếu liều quácao và các hiệu ứng độc hại hệ thống lớn hơn hiệu quả mang lại lợi ích chống ung thư. Để đạt được tính hoạt độngnồng độ của các đại lý, đó là thường nguy cơ gây thiệt hại tài sản thế chấp cho cơ thể. Cung cấp công nghệ nanonhiều cách giải quyết vấn đề này bằng cách tăng sự tích tụ của một đại lý khi quản lý quan hoặcintratumorally. Các chi tiết nổi bật nhắm mục tiêu phân tử là đại phân tử bề mặt cụ thể, chẳng hạn như axit folicthụ thể, aptamers và kháng thể.Axit folic thụ thểAxit folic (FA) là một vitamin mà là cần thiết cho phản ứng của cacbon sự trao đổi chất và nucleotide căn cứ. Nó được lấybởi các tế bào thông qua thụ thể folate (FRs). Có hai isoforms FR: alpha isoform (FR-α) được tìm thấy trên cáccác bề mặt đỉnh của các tế bào biểu mô; và dạng beta (FR-β) được tìm thấy trên đại thực bào được kích hoạt. Các mẫu đơn nàyoverexpressed trong tế bào ung thư ác tính. Các hình thức khác, chẳng hạn như FR-γ và FR-δ, là rất hiếm nhưng tìm thấy trên quy định T Trang 3 / 13Bản thảo được chấp nhậntế bào. Sự biểu hiện của FR trên tế bào ung thư sẽ giúp họ để cạnh tranh mạnh mẽ chống lại các tế bào khác cho folate lượng.Tế của FR trên tế bào ung thư là phổ biến do thay đổi biểu sinh. Cho rằng FA giúp trong cácsản xuất của căn cứ nucleotide, tích cực phân chia tế bào ung thư yêu cầu số tiền cao của FA để nhân rộng DNA của họvà, do đó, Hiển thị các biểu hiện gia tăng của FR trên bề mặt tế bào. Điều này có thể được khai thác bởi liên hợp của folate đểđó, rất nhiều ngày càng tăng của nó ái lực cho các tế bào ung thư. Ngoài ra, các hạt nano folate điều trịMô tả một mối quan hệ gia tăng đối với protein ràng buộc so với miễn phí folate. Yếu tố này, kết hợp vớitế của protein ràng buộc, en khuyến khích đầu tư

Kết quả (Việt) 2:

Teaser: đa chức năng hạt nano hiện nay là một trong những chiến lược chẩn đoán và điều trị đầy hứa hẹn nhất để
chống lại ung thư kháng thuốc. Điều này cho phép khắc phục hiện tượng kháng thuốc, làm giảm
hiệu quả của hóa trị liệu tùy chọn hiện tại từ đó giúp kháng thuốc ngược đến độ nhạy của thuốc trong khối u
vi môi trường.
Việc tái phát và lây lan di căn của ung thư là nhược điểm lớn trong điều trị ung thư. Mặc dù
hóa trị liệu là một trong những phương pháp hiệu quả nhất để điều trị bệnh ung thư di căn, đó là không đặc hiệu và
gây ra thiệt hại đáng kể độc hại. Sự phát triển của kháng thuốc hóa trị liệu cho các đại lý thông qua
các cơ chế khác nhau cũng làm hạn chế tiềm năng điều trị của họ. Tuy nhiên, như chúng ta thảo luận ở đây, việc sử dụng các nanodelivery
hệ thống mà là một sự kết hợp của chẩn đoán và Điều trị (theranostics) là khái niệm tương đối mới như trong
điều trị ung thư. Các hệ thống như vậy có thể cải thiện các lợi ích điều trị của thuốc được đóng gói và can
vận chuyển đến các trang mong muốn, duy trì dược tính của họ. Các mục tiêu cụ thể của các tế bào ác tính
bằng cách sử dụng các hạt nano đa chức năng khai thác theranostics như một đại lý được cải thiện để cung cấp các loại thuốc chống ung thư
và là một giải pháp mới cho trọng kháng thuốc.
Ung thư vẫn là nguyên nhân chính gây tử vong ở người và, trong thập kỷ qua, nỗ lực to lớn đã được đầu tư
trong sự phát triển của các công cụ chẩn đoán mới và chiến lược điều trị [1]. Sự thành công của điều trị ung thư phụ thuộc vào
khả năng của một đại lý trị liệu để tiêu diệt các tế bào khối u trong khi tối thiểu ảnh hưởng đến các tế bào ác tính bình thường.
Nghiên cứu chuyên sâu hiện đang tập trung vào hệ thống phân phối để nhắm mục tiêu các loại thuốc điều trị cụ thể cho các trang web khối u [2].
Tuy nhiên, khả năng chống thuốc hóa học trị liệu là một rào cản lớn để điều trị ung thư hiệu quả [3]. Hóa trị
không thành công vì: (i) các tế bào khối u có thể là kháng vốn do dị tật di truyền; và / hoặc (ii) họ có thể
có được sức đề kháng sau phơi nhiễm với thuốc [4].
Kháng thuốc là một hiện tượng tế bào mà nó phản ánh không có khả năng để chứng minh khả năng gây độc ở sinh lý
nồng độ thuốc đạt được trong các tế bào ung thư. Kháng đa thuốc (MDR) xảy ra ở hơn 50% bệnh nhân trong quá trình
tái phát ung thư, chiếm một phần lớn cho tỷ lệ tử vong cao do bệnh ung thư. Kháng khối u để
kết quả hóa trị liệu từ phân phối không hiệu quả của thuốc và sự thất bại của nó để giảm kích thước khối u sau khi điều trị
[5]. Tỷ lệ đầu tiên của MDR đã được quan sát thấy trong các vi sinh vật, chẳng hạn như vi khuẩn và vi rút [6]. Hiện tượng
của MDR là phức tạp và chủ yếu liên quan đến việc kích hoạt các protein bơm thuốc năng lượng phụ thuộc vào [như Pglycoprotein
(P-gp)], thay đổi biểu hiện của protein tự hủy, như B-cell lymphoma 2 (Bcl-2), survivin và
caspase 3, và tăng cường sửa chữa DNA, giúp đỡ trong MDR. Quy định của P-gp và tự hủy protein đã trở thành một
Trang 2 của 13
Accepted Manuscript
ngành học cho các nhà nghiên cứu, và nỗ lực đang được tiến hành để nhắm mục tiêu các tế bào MDR để làm cho họ dễ bị
trị liệu [7].
MiRNA là một phân tử quan trọng với một vai trò quan trọng trong sự phát triển của MDR vì nó hoạt động như cả một khối u
ức chế và một promoter khối u. MiRNA là nhỏ, không mã hoá RNA mà chỉnh sự phát triển tế bào, sự phân biệt
và apoptosis [8]. Một trong những giải pháp quan trọng nhất để MDR đã được phát triển là aptamer. Aptamer là
sợi đơn có cấu trúc oligonucleotide (cả DNA và RNA) bám vào các mục tiêu với ái lực cao và
độ đặc hiệu. Họ là những tác nhân tiềm năng cho liệu pháp hiệu quả và chẩn đoán bởi vì kích thước nhỏ của họ, thấp
sinh miễn dịch và tính độc hại, tuổi thọ dài và ái lực liên kết mạnh mẽ với các thụ thể cùng nguồn gốc của họ [9].
Hạt nano đa chức năng là một con dao quân đội Thụy Sĩ phương ngôn của tùy chọn trong việc khắc phục sự kháng thuốc trong
ung thư. Các hạt nano có đường kính trong khoảng 5-100 nm và có nhiều chức năng trên các gốc thuốc của họ
bề mặt có thẩm quyền liên hợp đa giá cho mục tiêu, hình ảnh và giao hàng của đại lý trị liệu.
Các hạt nano bảo vệ thuốc từ quá trình chuyển hóa nhanh chóng và giải phóng mặt bằng và cũng hỗ trợ trong việc trốn tránh sự hấp thu của các
hệ thống lưới nội mô [10] và thực bào đơn nhân [11]. Hạt nano đa chức năng có thể trực tiếp
phân phối các loại thuốc gây độc cho cụ thể, và kết quả khắc phục những vấn đề kháng bằng cách nhạy
tế bào ung thư cho các đại lý trị liệu hóa học. Họ có thể được kết hợp với các chất ức chế phân tử nhỏ, bao gồm
nucleotides, như miRNA [8], can thiệp nhỏ (si) RNA và aptamer cho nhạy tế bào khối u và khắc phục
MDR [12]. Thăm dò hình ảnh đa phương thức bằng hạt nano dựa cũng có khả năng để cung cấp cải thiện
hình ảnh và định lượng của bệnh ung thư.
Các hạt nano như là công cụ để phân phối thuốc nhắm mục tiêu
Công nghệ nano cung cấp một nền tảng tuyệt vời cho việc phân phối thuốc hợp lý các đại lý trị liệu hóa học đến các khối u
khi quản trị hệ thống và làm hỏng các vấn đề của MDR. Một số cấu trúc tốt nhất để phân phối thuốc
hệ thống là các ống nano [13], fullerene [14], dendrimer [15], nanoshells [16], các mixen [16], liposome [17],
các hạt nano polymer hạt nano [18] và ôxit sắt. Những nanocarriers kế có nhiều lợi thế,
chẳng hạn như kích thước nhỏ hạt, hạn chế phân phối về kích cỡ, ràng buộc, bao bọc bảo vệ mục tiêu cụ thể của thuốc
phân tử để cải thiện sự ổn định, khả năng cung cấp nhiều tác nhân điều trị trong một công thức duy nhất, và
hình ảnh đa phương thức và điều trị để phân tích các kết quả trong thời gian thực kết hợp. Khối u kháng thuốc triển lãm
giảm pH ngoại bào, sự vắng mặt của đầy đủ bạch huyết thoát nước, giảm oxy hóa và biến đổi trong biểu hiện của
gen gây ung thư, triệt khối u và apoptosis trung gian [19]. Các hạt nano có khả năng ghi đè MDR bằng
cách loại bỏ các bệnh còn lại tối thiểu (ĐBSCL), dân số của các tế bào chiếm sự tái phát của ung thư [20].
Do đó, nanocarriers được đưa lên bởi các tế bào thông qua endocytosis, nhập vào các tế bào và sau đó phát hành các loại thuốc
phân tử bên trong các tế bào bằng cách phá vỡ hạt [11].
hạt nano mục tiêu để điều trị hiệu quả
các mục tiêu của các hạt nano có thể được phân loại thành mục tiêu động và thụ động. Đối với mục tiêu thụ động, các
hạt nano extravasate tại trang web nơi mà các mạch máu của khối u là thấm và rò rỉ. Tăng mức độ của
các chất trung gian mạch máu dẫn đến giãn mạch và thúc đẩy sự thoát mạch của phân tử cồng kềnh và họ
duy trì trong các khối u [21]. Hiện tượng này, còn được gọi là độ thấm và duy trì nâng cao hiệu lực
(EPR), cho phép tăng tích lũy và lưu giữ các loại thuốc phân tử trong mô khối u. Hiệu ứng EPR này
chủ yếu được sử dụng cho việc phân phối thụ động của các hạt nano thuốc nạp. Ví dụ, một nanoformulation của ironsaturated
lactoferrin bò (Fe-BLF) để điều trị ung thư đã được phát triển. Alginate-bao quanh chitosan bọc
Fe-BLF hoặc paclitaxel (Taxol®) hạt nano hấp phụ lên nanocores của nanocarriers calcium phosphate (AECCPFebLf
cấy dịch hoặc AEC-CP-Taxol® nanocarriers) được hiển thị để tăng cường hiệu quả chống ung thư của thuốc trong ống nghiệm [18].
Đối với mục tiêu hoạt động, các biểu hiện quá mức của một số thụ thể hoặc epitope có thể được sử dụng để nhắm mục tiêu bệnh địa phương,
chẳng hạn như ung thư hoặc viêm. Phối tử mà cụ thể gắn vào bề mặt các epitope được đánh giá cao thể hiện ở
các trang web mục tiêu đã được tham gia vào bề mặt của nanocarriers dài lưu hành. Nhắm mục tiêu hoạt động có thể cải thiện sự
phân bố của các hạt nano bên trong các mạch máu của khối u và tế bào MDR. Đảm bảo mục tiêu hoạt động
đó, tăng số lượng ma túy bên trong các tàu sân bay có thể được chuyển giao cho các tế bào mục tiêu thông qua ligand-receptor
tương tác. Ngoài ra, một đám đông của các gốc ligand có thể được liên kết với các nanocarrier cho tăng cường liên kết với các
tế bào mục tiêu, đặc biệt là cho những người có mối quan hệ thân ràng buộc thấp hơn. Cuối cùng, khi phối tử liên kết với các tàu sân bay, vì
kích thước nhỏ của liên hợp, nó chỉ có thể được phát hành tại các trang web bị nhiễm bệnh nhưng không bình thường mạch máu, do đó
ngăn ngừa các ligand tương tác với các epitope mục tiêu của mô bình thường và ảnh hưởng xấu dẫn [ 22].
Các tính chất không đặc hiệu của nhiều chất chống ung thư hiện nay bị giới hạn hiệu quả của họ nếu liều lượng quá
cao và tác dụng độc hại có hệ thống lớn hơn những tác dụng chống ung thư có lợi. Để đạt hoạt tính dược
nồng độ của các đại lý, thường có nguy cơ gây thiệt hại tài sản thế chấp cho cơ thể. Công nghệ nano có
nhiều cách giải quyết vấn đề này bằng cách tăng sự tích tụ của một đại lý khi dùng có hệ thống hoặc
intratumorally. Các phân tử mục tiêu nổi bật hơn là những đại phân tử bề mặt cụ thể, chẳng hạn như axit folic
thụ, aptamer và kháng thể.
Thụ axit folic
axit folic (FA) là một vitamin đó là cần thiết cho các phản ứng trao đổi chất carbon và nucleotide. Nó được đưa lên
bởi các tế bào thông qua các thụ folate (FRS). Có hai dạng đồng của FR: các isoform alpha (FR-α) được tìm thấy trên
bề mặt đỉnh của tế bào biểu mô; và dạng beta (FR-β) được tìm thấy trên các đại thực bào kích hoạt. Cả hai hình thức đều
quá mức trong các tế bào ung thư ác tính. Các hình thức khác, chẳng hạn như FR-γ và δ-FR, rất hiếm nhưng được tìm thấy trên điều khiển T
Trang 3 của 13
Accepted Manuscript
tế bào. Sự biểu hiện của FR trên tế bào ung thư sẽ giúp họ cạnh tranh quyết liệt chống lại các tế bào khác cho lượng folate.
Biểu hiện quá mức của các tế bào ung thư FR trên là phổ biến do sự thay đổi biểu sinh. Cho rằng FA giúp trong việc
sản xuất của các đơn vị nucleotide, chủ động phân chia tế bào ung thư yêu cầu số lượng cao của FA cho sao chép DNA của họ
và, do đó, chương trình tăng biểu hiện của FR trên bề mặt tế bào. Điều này có thể bị khai thác bởi các liên hợp của folate với
các hạt nano, giúp tăng ái lực của nó cho các tế bào khối u. Ngoài ra, các hạt nano folate được điều trị
miêu tả một mối quan hệ gia tăng cho các protein ràng buộc so với folate miễn phí. Yếu tố này, kết hợp với
các biểu hiện quá mức của các protein liên kết, phát huy en