The basic principles employed in th

The basic principles employed in the compounding of the product are essentially the same as those used, historically, by pharmacists. However, large-scale production requires appropriate
adjustments in the processes and their control.
A master formula should be developed and be on file. Each
batch formula sheet should be prepared from the master and
confirmed for accuracy. All measurements of quantities should
be made as accurately as possible and checked by a second qualified person. Frequently, formula documents are generated by
computer, and the measurements of quantities of ingredients are
computer controlled. Although most liquid preparations are dispensed by volume, they are prepared by weight, since weighing
can be performed more accurately than volume measurements,
and no consideration needs to be given to the temperature. Care must be taken that equipment is not wet enough to dilute the product significantly or, in the case of anhydrous products, to cause a physical incompatibility. The order of mixing
of ingredients may affect the product significantly, particularly
those of large volume, where attaining homogeneity requires
considerable mixing time. For example, the adjustment of pH
by the addition of an acid, even though diluted, may cause excessive local reduction in the pH of the product, so adverse effects are produced before the acid can be dispersed throughout
the entire volume of product.
Parenteral dispersions, including colloids, emulsions, and
suspensions, provide particular problems. In addition to the
problems of achieving and maintaining proper reduction in particle size under aseptic conditions, the dispersion must be kept
in a uniform state of suspension throughout the preparative,
transfer, and subdividing operations.
Biopharmaceuticals are usually extremely sensitive to many
environmental and processing conditions exposed to during
production, such as temperature, mixing time and speed, order
of addition of formulation components, pH adjustment and control, and contact time with various surfaces, such as filters and
tubing. Development studies must include evaluation of manufacturing conditions to minimize adverse effects of the process
on the activity of the protein.
Among many causes for protein aggregation are protein
particles, resulting from heterogeneous nucleation on foreign
micro- or nanoparticles, originating from the manufacturing
process (i.e., mixing tanks, process tubing, filter systems, filling machines
30
or any other stainless steel, rubber, glass, or
plastic surface31
) and from the container/closure system.
30
It
is well known that silicone oil, used as a lubricant for rubber
closures, on vials, on rubber plungers, in prefilled syringes,
and to coat the inner surface of glass syringes and cartridges
can also induce protein aggregation.32,33
Although switching
from silicone-coated containers to plastic containers and using
coated rubber closures, rather than siliconized rubber closures,
may minimize or eliminate the problems of protein aggregation,
other challenges surface, such as unknown leachate potential,
sterilization of components, vendor reliability, and cost.
The formulation of a stable product is of paramount importance. Certain aspects of this are mentioned in the discussion of
components of the product. (Exhaustive coverage of the topic is
not possible within the limits of this text, but further coverage
is provided in Chapters 24 [Solutions, Emulsions, Suspensions
and Extracts] and 4 [Stability of Pharmaceutical Products]). It
should be mentioned here, however, that the thermal sterilization of parenteral products increases the possibility of chemical
reactions. Such reactions may progress to completion, during
the period of elevated temperature in the autoclave, or be initiated at this time but continue during subsequent storage. The
assurance of attaining product stability requires a high order of
pharmaceutical knowledge and responsibility

Kết quả (Việt) 1:

Các nguyên tắc cơ bản sử dụng trong lãi kép của sản phẩm là cơ bản giống như những người sử dụng, lịch sử, bởi dược sĩ. Tuy nhiên, sản xuất quy mô lớn yêu cầu thích hợp điều chỉnh các quá trình và kiểm soát của họ.Một công thức chủ nên được phát triển và vào tập tin. Mỗi lô công thức bảng nên được điều chế từ bậc thầy và xác nhận cho độ chính xác. Tất cả các đo đạc về số lượng nên được thực hiện càng chính xác càng có thể, và kiểm tra bởi một người đủ điều kiện thứ hai. Thường xuyên, công thức tài liệu được tạo ra bởi máy tính, và đo đạc về số lượng của các thành phần máy tính kiểm soát. Mặc dù hầu hết các chế phẩm chất lỏng được phân phát theo khối lượng, họ được chuẩn bị theo trọng lượng, từ cân nặng có thể được thực hiện chính xác hơn số đo khối lượng, và xem xét không có cần phải được trao cho nhiệt độ. Chăm sóc phải được thực hiện rằng thiết bị không phải là ẩm ướt, đủ để pha loãng sản phẩm đáng kể hoặc, trong trường hợp của sản phẩm Khan, gây ra một sự không tương thích vật lý. Bộ trộn thành phần có thể ảnh hưởng đến các sản phẩm một cách đáng kể, đặc biệt là những khối lớn, nơi mà đạt được tính đồng nhất đòi hỏi đáng kể thời gian pha trộn. Ví dụ, việc điều chỉnh ph bằng cách bổ sung một axit, ngay cả khi pha loãng, có thể gây ra quá nhiều địa phương giảm độ pH của sản phẩm, do đó, tác dụng phụ được sản xuất trước khi các acid có thể được phân tán trong suốt toàn bộ khối lượng sản phẩm.Dispersions biện, bao gồm cả hệ keo, nhũ tương, và đình chỉ, cung cấp các vấn đề cụ thể. Ngoài các vấn đề của việc đạt được và duy trì đúng giảm kích thước hạt điều kiện aseptic, phân tán phải được giữ trong một nhà nước thống nhất của hệ thống treo trong suốt preparative, chuyển nhượng, và phân chia hoạt động.Biopharmaceuticals thường là cực kỳ nhạy cảm với nhiều môi trường và chế biến điều kiện tiếp xúc với trong thời gian sản xuất, chẳng hạn như nhiệt độ, trộn thời gian và tốc độ, đơn đặt hàng bổ sung xây dựng thành phần, điều chỉnh độ pH và kiểm soát, và thời gian tiếp xúc với bề mặt khác nhau, chẳng hạn như bộ lọc và ống. Nghiên cứu phát triển phải bao gồm đánh giá các điều kiện để giảm thiểu các tác động bất lợi của quá trình sản xuất về hoạt động của protein.Trong số nhiều nguyên nhân tổng hợp protein là protein hạt, kết quả từ nucleation không đồng nhất trên nước ngoài Micro - hoặc hạt nano, có nguồn gốc từ sản xuất quá trình (tức là, trộn thùng, xử lý ống, Hệ thống lọc, làm đầy máy30 hoặc bất kỳ khác bằng thép không gỉ, cao su, thủy tinh, hoặc nhựa surface31) và từ hệ thống container/đóng cửa.30 Nó cũng được biết rằng Silicon dầu, sử dụng như một chất bôi trơn cho cao su đóng cửa, vào lọ, trên cao su plungers, trong ống tiêm prefilled, và để áo bề mặt bên trong của ống tiêm thủy tinh và hộp mực cũng có thể gây ra các protein aggregation.32,33 Mặc dù chuyển đổi từ bọc silicone container để thùng nhựa và sử dụng cao su bọc bảo vệ đóng cửa, chứ không phải là đóng cửa siliconized cao su, có thể giảm thiểu hoặc loại bỏ các vấn đề của tổng hợp protein, khác thách thức bề mặt, chẳng hạn như không biết leachate tiềm năng, khử trùng của thành phần, nhà cung cấp độ tin cậy và chi phí.Xây dựng một sản phẩm ổn định là hết sức quan trọng. Một số khía cạnh này được đề cập trong các cuộc thảo luận của thành phần của sản phẩm. (Các bảo hiểm đầy đủ của chủ đề là không thể trong giới hạn của văn bản này, nhưng tiếp tục bảo hiểm được cung cấp trong chương 24 [giải pháp, nhũ tương, đình chỉ và chất chiết xuất từ] và 4 [sự ổn định của sản phẩm dược phẩm]). Nó nên được đề cập ở đây, Tuy nhiên, khử trùng nhiệt của biện sản phẩm tăng khả năng của hóa chất phản ứng. Phản ứng như vậy có thể tiến bộ để hoàn thành, trong giai đoạn cao nhiệt độ trong nồi hấp, hoặc được bắt đầu vào thời gian này nhưng vẫn tiếp tục trong thời gian tiếp theo lí. Các đảm bảo đạt được sự ổn định sản phẩm đòi hỏi một trật tự cao của dược phẩm kiến thức và trách nhiệm