How does this very influential idea

How does this very influential idea stack up today in the light of the results that have been published on the actions ofthe coxibs and other selective inhibitors ofthe COX2 isoform? Like all ideas,it has seen some modifications over the passage oftime.At the tissue level there is an awareness that COX2 is more widespread in ‘normal’tissue than was at first suspected and that it is not necessarily restricted to inflammatory sites.Rat brain has a large amount ofthe enzyme under ‘resting’conditions85,with further COX2 induced at separate sites following the administration of lipopolysaccharide86. Certain other tissues around the body,including the MACULA DENSA region ofthe kidney87,are also rich sources ofthe enzyme under ‘normal’conditions and,probably because ofthis,COX2 inhibitors can cause hypertension and fluid retention in some patients88.Conversely,it has become apparent that COX1 can also be regulated under some circumstances89. The central idea that it is the inhibition of COX2 that is responsible for the therapeutic actions of the drugs,whereas COX1 inhibition is responsible for the side effects, is still valid, although there are some caveats. For example, there have also been wellfounded reports that COX2 is present in the marginal tissue of healing ulcers and that COX2 products might contribute to the resolution of inflammation in the gastrointestinal tract90–93 and elsewhere94.This implies that inhibition ofthe healing response in various tissues might be an unwelcome side effect of these drugs. Unexpectedly,celecoxib (as well as ibuprofen,a mixed inhibitor) reduced the generation of the protective eicosanoid prostacyclin in humans,giving rise to a concern about unwanted cardiovascular side effects95. Taking another tack entirely,Wallace and his colleagues96 have argued convincingly that inhibition of one isoform in the gastrointestinal tract can be compensated for if the other isoform is not inhibited,and that it is only mixed inhibitors of the COX isoforms that give rise to gastrointestinal damage. Interestingly, the administration of COX1 inhibitors leads to the rapid induction of COX2 in the gastric mucosa (presumably a protective response),perhaps explaining why both need to be inhibited to produce damage97. Despite all these qualifications,the hypothesis has taken us a long way forward.It has led to the discovery of a family of drugs that are better tolerated than the older NSAIDs,our knowledge of the action of COX inhibitors has been greatly fortified and the advent of COX2-selective drugs has enabled us to discern the role of this enzyme in physiological or pathological processes.There have,ofcourse,been new technical and other problems to solve.The question of the correct way of assessing and expressing the selectivity of
COX1/COX2 inhibitors is one that has exercised many investigators and been responsible for the appearance of much confusing data in the literature.Novel COX assay systems had to be devised and the potential pitfalls,such as variations in the amount of substrate,time of preincubation and other factors that are likely to influence the action ofputative inhibitors,have been highlighted by several authors98,99.Many members of the scientific and clinical community have now settled on the ‘whole blood assay’100 that was originally described by Patrignani et al.in 1994 (REF.101)as a standard technique. No assay is without its irritations,but this method has the great advantage ofmeasuring the relative inhibitory activity in one sample ofblood from the relevant species (usually human) and oftaking into account factors such as plasma protein binding,which are usually ignored. The new data have also forced us to review the way in which we classify NSAIDs.There have been various suggestions102,103 for new nomenclature or classification of these drugs. Using a modification of Patrignani’s method,Warner et al.84 produced a definitive survey of most of the COX1/COX2 inhibitors available in 1999 and proposed an extremely useful classification system that has been widely adopted (TABLE 1). From the clinical point of view,the results of two major prospective studies — the VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Study)104 and the CLASS (Celecoxib Long Term Arthritis Safety Study)105 — compared gastrointestinal safety records of rofecoxib with those of naproxen,and celecoxib to ibuprofen and diclofenac.Despite some similarities,the two trials were executed somewhat differently.In the former study using a cohort of rheumatoid arthritis patients, the concomitant use of other NSAIDs was not allowed,but the osteoarthritis cohort in the CLASS study were allowed to take low-dose aspirin in addition to celecoxib.In the completed VIGOR study,the incidence of PUBs (perforations,ulcers and bleeding)

Kết quả (Việt) 1:

Làm thế nào có ý tưởng rất nhiều ảnh hưởng này chồng lên vào ngày hôm nay trong ánh sáng của các kết quả đã được công bố trên các hành động của các coxibs và các chất ức chế chọn lọc COX2 isoform? Giống như tất cả các ý tưởng, nó đã thấy một số sửa đổi trên đoạn văn oftime. Ở cấp độ mô đó là một nhận thức COX2 là phổ biến rộng rãi trong ' normal'tissue hơn là lúc đầu tiên nghi ngờ và rằng nó không nhất thiết phải bị giới hạn đến các trang web viêm. Rat não có một số lượng lớn của enzym dưới 'nghỉ ngơi' conditions85, với thêm COX2 gây ra tại các trang web riêng biệt theo sự điều hành của lipopolysaccharide86. Một số các mô khác trên cơ thể, bao gồm cả vùng điểm VÀNG DENSA kidney87, cũng là những nguồn giàu enzyme dưới ' normal'conditions và, có lẽ vì ofthis, COX2 ức chế có thể gây tăng huyết áp và giữ nước trong một số patients88. Ngược lại, nó đã trở nên rõ ràng rằng COX1 cũng có thể được quy định theo một số circumstances89. Ý tưởng trung tâm đó là ức chế COX2 mà là chịu trách nhiệm cho các hành động điều trị của các loại thuốc, trong khi sự ức chế COX1 là chịu trách nhiệm về các tác dụng phụ, vẫn là hợp lệ, mặc dù có một số hãy cẩn thận. Ví dụ, cũng đã có báo cáo wellfounded COX2 là hiện diện trong mô cận biên của chữa bệnh viêm loét và COX2 sản phẩm có thể đóng góp vào việc giải quyết tình trạng viêm trong đường tiêu hóa tract90 – 93 và elsewhere94. Điều này ngụ ý rằng sự ức chế các phản ứng chữa bệnh trong các mô có thể là một tác dụng phụ không mong muốn của các thuốc này. Bất ngờ, celecoxib (cũng như ibuprofen, một chất ức chế hỗn hợp) giảm thế hệ của prostacyclin eicosanoid bảo vệ ở con người, làm tăng mối quan tâm về không mong muốn tim mạch bên effects95. Tham gia một tack hoàn toàn, Wallace và colleagues96 của ông lập luận thuyết phục rằng sự ức chế của một trong những isoform trong đường tiêu hóa có thể được bồi thường cho nếu isoform khác không phải là ức chế, và rằng nó là chỉ trộn ức chế COX isoforms đó cung cấp cho tăng đến tổn thương đường tiêu hóa. Điều thú vị, chính quyền của thuốc ức chế COX1 dẫn đến sự nhanh chóng cảm ứng của COX2 ở niêm mạc dạ dày (có lẽ là một bảo vệ phản ứng), có lẽ giải thích tại sao cả hai cần phải được ức chế sản xuất damage97. Mặc dù tất cả các bằng cấp, giả thuyết đã đưa chúng tôi một chặng đường dài phía trước. Nó đã dẫn đến việc khám phá ra trong một gia đình của các loại thuốc được dung nạp tốt hơn so với các NSAIDs lớn, chúng tôi kiến thức về các hành động của thuốc ức chế COX đã được tăng cường đáng kể và sự ra đời của các loại thuốc chọn lọc COX2 đã cho phép chúng tôi để phân biệt vai trò của enzyme này trong quá trình sinh lý hay bệnh lý. Có đã ofcourse, là các kỹ thuật mới và các vấn đề để giải quyết. Câu hỏi một cách chính xác của việc đánh giá và bày tỏ sự chọn lọc củaCOX1/COX2 inhibitors is one that has exercised many investigators and been responsible for the appearance of much confusing data in the literature.Novel COX assay systems had to be devised and the potential pitfalls,such as variations in the amount of substrate,time of preincubation and other factors that are likely to influence the action ofputative inhibitors,have been highlighted by several authors98,99.Many members of the scientific and clinical community have now settled on the ‘whole blood assay’100 that was originally described by Patrignani et al.in 1994 (REF.101)as a standard technique. No assay is without its irritations,but this method has the great advantage ofmeasuring the relative inhibitory activity in one sample ofblood from the relevant species (usually human) and oftaking into account factors such as plasma protein binding,which are usually ignored. The new data have also forced us to review the way in which we classify NSAIDs.There have been various suggestions102,103 for new nomenclature or classification of these drugs. Using a modification of Patrignani’s method,Warner et al.84 produced a definitive survey of most of the COX1/COX2 inhibitors available in 1999 and proposed an extremely useful classification system that has been widely adopted (TABLE 1). From the clinical point of view,the results of two major prospective studies — the VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Study)104 and the CLASS (Celecoxib Long Term Arthritis Safety Study)105 — compared gastrointestinal safety records of rofecoxib with those of naproxen,and celecoxib to ibuprofen and diclofenac.Despite some similarities,the two trials were executed somewhat differently.In the former study using a cohort of rheumatoid arthritis patients, the concomitant use of other NSAIDs was not allowed,but the osteoarthritis cohort in the CLASS study were allowed to take low-dose aspirin in addition to celecoxib.In the completed VIGOR study,the incidence of PUBs (perforations,ulcers and bleeding)

Kết quả (Việt) 2:

Làm thế nào để ý tưởng rất có ảnh hưởng này chồng lên ngày hôm nay trong ánh sáng của các kết quả đã được công bố trên các hành động ofthe coxib và thuốc ức chế chọn lọc khác ofthe COX2 isoform? Giống như tất cả những ý tưởng, nó đã nhìn thấy một số thay đổi trong đoạn oftime.At mức mô có một nhận thức rằng COX2 là phổ biến hơn trong 'normal'tissue hơn được lúc đầu nghi ngờ và nó không nhất thiết phải hạn chế đến não sites.Rat viêm có một số lượng lớn enzyme ofthe dưới 'resting'conditions85, với COX2 tiếp gây ra tại các địa điểm riêng biệt sau khi tiêm lipopolysaccharide86. Một số mô khác trên cơ thể, bao gồm cả các khu vực điểm vàng DENSA ofthe kidney87, cũng là nguồn phong phú ofthe enzyme dưới 'normal'conditions và, có lẽ vì ofthis, thuốc ức chế COX2 có thể gây tăng huyết áp và giữ nước trong một số patients88.Conversely, nó đã trở nên rõ ràng COX1 mà cũng có thể được điều chỉnh theo một số circumstances89. Ý tưởng trung tâm mà nó là sự ức chế COX2 đó là chịu trách nhiệm cho những hành động điều trị của thuốc, trong khi ức chế COX1 chịu trách nhiệm về các tác dụng phụ, vẫn còn hiệu lực, mặc dù có một số báo trước. Ví dụ, có cũng đã được báo cáo rằng wellfounded COX2 có mặt trong mô biên của loét chữa bệnh và sản phẩm COX2 có thể góp phần vào việc giải quyết các tình trạng viêm trong đường tiêu hóa và tract90-93 elsewhere94.This ngụ ý rằng sự ức chế phản ứng ofthe chữa bệnh trong các mô khác nhau có thể là một tác dụng phụ không mong muốn của các loại thuốc này. Thật bất ngờ, celecoxib (cũng như ibuprofen, một chất ức chế hỗn hợp) giảm các thế hệ của prostacyclin eicosanoid bảo vệ ở người, làm tăng mối lo ngại về không mong muốn bên effects95 tim mạch. Hít một tack hoàn toàn, Wallace và colleagues96 ông đã lập luận một cách thuyết phục rằng sự ức chế của một đồng vị trong đường tiêu hóa có thể được bồi thường nếu các đồng vị khác không được ức chế, và rằng nó chỉ là chất ức chế hỗn hợp các đồng dạng COX đó làm phát sinh thiệt hại đường tiêu hóa . Điều thú vị là, chính quyền của các chất ức chế COX1 dẫn đến sự cảm ứng nhanh chóng của COX2 ở niêm mạc dạ dày (có lẽ là một phản ứng bảo vệ), có lẽ giải thích lý do tại sao cả hai cần phải bị ức chế để sản xuất damage97. Mặc dù tất cả các trình độ, các giả thuyết đã đưa chúng ta một chặng đường dài forward.It đã dẫn đến sự phát hiện của một gia đình của các loại thuốc dung nạp tốt hơn các NSAID cũ, kiến thức của chúng ta về các hành động của các chất ức chế COX đã được tăng cường đáng kể và sự ra đời thuốc COX2 chọn lọc đã cho phép chúng ta phân biệt vai trò của enzyme này trong sinh lý hoặc bệnh lý processes.There đã, dĩ nhiên, là kỹ thuật mới và các vấn đề để solve.The câu hỏi một cách chính xác để đánh giá và thể hiện sự chọn lọc của
COX1 / các chất ức chế COX2 là một trong đó đã thực hiện rất nhiều các nhà điều tra và chịu trách nhiệm cho sự xuất hiện của nhiều dữ liệu lộn xộn trong hệ thống khảo nghiệm literature.Novel COX đã được nghĩ ra và những cạm bẫy tiềm năng, chẳng hạn như các biến thể trong số tiền của chất nền, thời gian preincubation và khác yếu tố có khả năng ảnh hưởng đến các chất ức chế ofputative hành động, đã được đánh dấu bởi một số thành viên authors98,99.Many của cộng đồng khoa học và lâm sàng hiện nay đã giải quyết trên 'assay'100 máu toàn phần đầu tiên được mô tả bởi Patrignani et al.in 1994 (REF.101) là một kỹ thuật tiêu chuẩn. Không có xét nghiệm là không có kích thích của nó, nhưng phương pháp này có lợi thế lớn ofmeasuring hoạt động ức chế tương đối trong một ofblood mẫu từ các loài có liên quan (thường là con người) và oftaking vào các yếu tố như protein huyết tương, mà thường bị bỏ qua. Các dữ liệu mới cũng đã buộc chúng tôi phải xem xét lại cách thức mà chúng tôi phân loại NSAIDs.There đã suggestions102,103 khác nhau cho thuật ngữ mới hoặc phân loại của các loại thuốc này. Sử dụng một biến thể của phương pháp Patrignani của Warner et al.84 sản xuất một cuộc khảo sát xác định của hầu hết các chất ức chế COX1 / COX2 có sẵn trong năm 1999 và đề xuất một hệ thống phân loại cực kỳ hữu ích mà đã được áp dụng rộng rãi (Bảng 1). Từ quan điểm lâm sàng của xem, kết quả của hai nghiên cứu tiềm năng lớn - VIGOR (Vioxx tiêu hóa kết quả nghiên cứu) 104 và CLASS (Celecoxib Long Term Arthritis Nghiên cứu An toàn) 105 - so hồ sơ an toàn tiêu hóa của rofecoxib với những naproxen, và celecoxib ibuprofen và diclofenac.Despite một số điểm tương đồng, hai thử nghiệm đã được thực hiện phần nào differently.In các nghiên cứu trước đây sử dụng một nhóm các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, việc sử dụng đồng thời các NSAID khác không được phép, nhưng nhóm viêm xương khớp trong nghiên cứu CLASS được phép mất aspirin liều thấp, thêm vào celecoxib.In nghiên cứu VIGOR hoàn thành, tỷ lệ mắc của các quán rượu (thủng, loét và chảy máu)