Analysis of Protein Interaction Net

Analysis of Protein Interaction Networks to Prioritize Drug Targets of Neglected-Diseases Pathogens
Aldo Segura-Cabrera1,5, Carlos A. García-Pérez1, Mario A. Rodríguez-Pérez2, Xianwu Guo2, Gildardo Rivera3 and Virgilio Bocanegra-García4
1Laboratorio de Bioinformática 2Laboratorio de Biomedicina Molecular 3Laboratorio de Biotecnología Ambiental
4 Laboratorio de Medicina de Conservación Centro de Biotecnología Genómica, Instituto Politécnico Nacional 5U.A.M. Reynosa Aztlán, Universidad Autónoma de Tamaulipas, Reynosa
México

Introduction
Many technological, social and biological systems have been modeled in terms of large networks providing invaluable insight in the understanding of such systems. Systems biology is an emerging and multi-disciplinary discipline that studies the interactions of cellular components by treating them as part of an integrated system. Thus, systems biology has shown that functional molecules are involved in complex networks of inter- relationships, and that most of the cellular processes depend on functional modules rather than isolated components. Large amounts of biological network data of different types are available, e.g., protein-protein interaction, transcriptional regulatory, signal transduction, and metabolic networks. Since proteins carry out most biological processes, the protein interaction networks (PINs) are of particular importance. The advancement of the functional genomics and systems biology of model organisms such as Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans, and Drosophila melanogaster has contributed to the development of experimental and computational methods, and also to the understanding of human complex diseases. The availability of these methods has facilitated systematic efforts at creating large- scale data sets of protein interactions, which are modeled as PINs.
Usually, a PIN is represented as a graph where the proteins are the nodes and the interactions are the edges. According to the complex network theory, PINs are scale-free networks characterized by a power-law degree distribution. In scale-free networks, most nodes have a small number of links between them; whereas, a small percentage of nodes interact with a disproportionately large number of others. The nodes with a large number of links in PINs are called hub proteins. Functional genomics studies showed that in PINs, the deletion of a hub protein is lethal to the organism, a phenomenon known as the centrality-

28 Medicinal Chemistry and Drug Design


lethality rule. This rule is widely believed to reflect the special importance of hubs in organizing the network, which in turn suggests the biological significance of network topology. Several well-known studied proteins that are implicated in human diseases are hub proteins. Examples include p53, p21, p27, BRCA1, ubiquitin, calmodulin, and others which play central roles in various cellular mechanisms.
Despite recent advances in systems biology of model organisms, the systems biology of human pathogenic organisms such as those that cause the so-called "neglected-diseases" has not received much attention. Neglected-diseases are chronic or related disabling infections affecting more than 1 billion people worldwide, mainly in Africa. Pathogens of neglected- diseases include: Protozoan parasites (e.g., Leishmania spp., Plasmodium spp., and Trypanosoma spp.), vector-borne helminthes (e.g., Schistosoma spp., Brugia malayi, and Onchocerca volvulus), soil-transmitted helminthes (e.g., Ascaris lumbricoides and Trichuris trichura), bacteria (e.g., Mycobacterium tuberculosis and M. leprae), and viruses (e.g., dengue and yellow fever virus). A number of factors limit the utility of existing drugs in neglected-diseases such as high cost, poor compliance, drug resistance, low efficacy, and poor safety. Since the evolution of drug resistance is likely to compromise every drug over time, the demand for new drugs and targets is continuous. The drug target identification is the first step in the drug discovery flow- through process. This step is complicated because a drug target must satisfy a variety of criteria. The important factors in this context are mainly related to the toxicity to host, and the essentiality of the target to the pathogen's physiology for growth and survival. Thus, the topological and functional analysis of neglected-disease pathogen PINs offers a potentially effective strategy for identifying and prioritizing new drug targets.
This chapter will introduce the reader to the basic concepts of network analyses and outline why it is important in terms of predicting protein function and essentiality. Work involving PINs of neglected-disease pathogens will be explained so that the reader will understand the current state in terms of its application to prioritize drug targets. The experimental and computational methods most likely to be used to identify and predict PINs, and the strategies for identifying multiple potential drug targets in neglected-disease pathogens will be also outlined using several biological databases in an integrated way.
To achieve this goal, the chapter includes three sections. Firstly, we present an outline of the conceptual development of network biology. The applied functional genomics involving the analysis of PINs of model organisms has led to developing methods and principles for elucidating protein function. We will also explain how these concepts are connected with protein essentiality to identify their “weak” points on the PINs of neglected-disease pathogens and its use for prioritizing drug targets. In the second section, we outline the experimental and computational methods that are most extensively to be used to identify and predict PINs. Some new approaches for predicting PINs are also introduced. These include the probabilistic integrated network methods which have shown the capability to increase the accuracy and coverage of the PINs. These primary research articles will be reviewed and the potential applications for the future be explained. This section mainly focused on analyzing the PINs of most prevalent neglected-disease pathogens in which the use of drugs is often limited by factors including high cost, low efficacy, toxicity, and the emergence of drug resistance. The potential use as an integrated strategy aimed at prioritizing and identifying drug targets of neglected-disease pathogens will be put forward, and the argument for future research involving the application of many tools and strategies will be discussed. In the final section,

Analysis of Protein Interaction Networks to
Prioritize Drug Targets of Neglected-Disease Pathogens 29


we describe, amenably, the basic criteria to select pathogen drug targets, and the PINs of neglected-disease pathogens will be described in such a manner that the chapter will work as a source of key literature references for students and researchers. Papers will be reviewed to describe these basic principles, using key publications containing data and quantitative analyses (models, figures, tables) for PINs of some neglected-disease pathogens. We will describe novel lines of research; pros and cons of the use of PINs for prioritizing and identifying drug targets of neglected-disease pathogens.

Systems and network biology: Basic concepts
Systems biology is a holistic approach that involves the study of the inter-relationships of all the different elements in a biological system in order to understand non-deterministic behaviors that emerge from interaction between the cellular components and their environment and not by studying them in an isolated manner, one at a time (Hood and Perlmutter 2004, Weston and Hood 2004, Kohl and Noble 2009). Thus, the cell’s behavior can be understood as a consequence of the complex interactions between its numerous constituents such as DNA, RNA, proteins, and metabolites. These interactions are also responsible for performing processes critical to cellular survival. For example, during transcription process the regulatory proteins can activate or inhibit the expression of genes or regulate each other as part of gene regulatory networks. Likewise, the cellular metabolism can be integrated into a metabolic network whose fluxes are regulated by enzymes. Similarly, the PINs represent how the proteins work together through interactions that lead to the modification of protein functions or new roles in protein complexes.
The biological systems consisting of interacting cellular components have led to the use of graph theory and mathematical tools based on graphs where the individual components are represented by nodes and the interactions by links (Fig. 1). Albert and Barabási (2002) have shown the general properties found among several networks ranging from the Internet to social and biological networks (Albert and Barabási 2002). The analysis of topology of those networks showed that they deviate substantially from randomly built networks as studied by Erdös and Rényi (Fig. 1a) (Erdös and Rényi 1960). Also, these networks did not show a well-shaped frequency distribution of the number of links per node as expected from randomly formed networks; instead, they showed a power-law distribution, which is characteristic of scale-free networks (Fig. 1b and 1c) (Amaral et al., 2000, Albert 2005).
In scale-free network, the majority of nodes have only a few links, whereas very few nodes have a large number of links. Those nodes are called hubs and they represent the most vulnerable points of a network (Barabasi and Albert 1999, Albert et al., 2000, Jeong et al., 2001, Yu et al., 2004a, Tew et al., 2007). The topological features of networks can be quantified by measuring topological parameters whose information content provides a description from local (e.g., single nodes or links) to network-wide level (e.g., connections and relationships between nodes). For example, the nod

Kết quả (Việt) 1:

Phân tích của các Protein tương tác mạng để ưu tiên mục tiêu ma túy của tác nhân gây bệnh bỏ rơi bệnhAldo Segura-Cabrera1, 5, Carlos A. García-Pérez1, Mario A. Rodríguez-Pérez2, Xianwu Guo2, Gildardo Rivera3 và Virgilio Bocanegra-García41Laboratorio de Bioinformática 2Laboratorio de Biomedicina phân tử 3Laboratorio de Biotecnología Ambiental4 Laboratorio de Medicina de Conservación Centro de Biotecnología Genómica, Instituto Politécnico Nacional 5U.A.M. Reynosa Aztlán, trường đại học Autónoma de Tamaulipas, ReynosaMéxicoGiới thiệuNhiều công nghệ, xã hội và sinh học hệ thống đã được mô hình hóa trong điều khoản của mạng lưới lớn cung cấp cái nhìn sâu sắc vô giá trong sự hiểu biết về hệ thống như vậy. Hệ thống sinh học là một kỷ luật mới nổi và đa ngành nghiên cứu sự tương tác của các tế bào thành phần bằng cách điều trị cho họ như là một phần của một hệ thống tích hợp. Vì vậy, sinh học hệ thống thấy chức năng phân tử tham gia vào mạng lưới phức tạp liên quan hệ, và rằng hầu hết các quá trình di động phụ thuộc vào mô-đun chức năng chứ không phải là cô lập các thành phần. Một lượng lớn dữ liệu sinh học mạng loại khác nhau có sẵn, ví dụ như, tương tác protein-protein, transcriptional dẫn truyền tín hiệu, quy định và mạng lưới trao đổi chất. Kể từ khi protein thực hiện hầu hết các quá trình sinh học, các protein tương tác mạng (chân) có tầm quan trọng đặc biệt. Sự tiến bộ của học phân tử và các hệ thống sinh học chức năng của các mô hình sinh vật như Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans, và Drosophila melanogaster đã góp phần vào sự phát triển của phương pháp thử nghiệm và tính toán, và cũng để sự hiểu biết của con người bệnh phức tạp. Sự sẵn có của những phương pháp này đã tạo điều kiện cho các nỗ lực có hệ thống tại tạo ra quy mô lớn dữ liệu bộ tương tác protein được mô hình hóa như mã pin.Thông thường, một PIN được thể hiện như một đồ thị mà các protein là các nút và các tương tác là các cạnh. Theo lý thuyết mạng lưới phức tạp, PINs là quy mô-Việt networks đặc trưng bởi một phân phối văn bằng luật của quyền lực. Ở quy mô-Việt networks, hầu hết các nút có một số nhỏ các liên kết giữa chúng; trong khi đó, một tỷ lệ nhỏ các nút tương tác với disproportionately lớn trong số những người khác. Các nút với một số lớn các liên kết trong PINs danh xưng trong tiếng Pháp là trung tâm protein. Chức năng genomics nghiên cứu cho thấy rằng ở PINs, xóa một protein Trung tâm là nguy hiểm cho cơ thể, một hiện tượng được gọi là trí trung tâm-28 y học hóa học và thuốc thiết kếquy tắc mức độ sát thương. Quy tắc này rộng rãi tin để phản ánh tầm quan trọng đặc biệt của Trung tâm trong việc tổ chức mạng, trong đó lần lượt cho thấy tầm quan trọng sinh học của cấu trúc liên kết mạng. Một số protein nghiên cứu nổi tiếng mà liên quan đến bệnh của con người là trung tâm protein. Ví dụ bao gồm p53, p21, p27, BRCA1, ubiquitin, calmodulin, và những người khác mà đóng vai trò trung tâm trong cơ chế di động khác nhau.Mặc dù tại tiến bộ trong hệ thống sinh học của các mô hình sinh vật, sinh học hệ thống của con người sinh vật gây bệnh như những nguyên nhân gây ra những cái gọi là "bỏ rơi-bệnh" đã không nhận được nhiều sự chú ý. Bệnh bỏ rơi là mãn tính hoặc liên quan đến vô hiệu hoá nhiễm ảnh hưởng đến hơn 1 tỷ người trên thế giới, chủ yếu là ở châu Phi. Tác nhân gây bệnh bỏ rơi bệnh bao gồm: ký ký sinh trùng (ví dụ như, Leishmania spp., Plasmodium spp., và Trypanosoma spp.), véc tơ-borne helminthes (ví dụ như, Schistosoma spp., Brugia malayi, và Onchocerca volvulus), truyền đi đất helminthes (ví dụ, giun đũa và Trichuris trichura), vi khuẩn (ví dụ như, bệnh lao Mycobacterium và M. leprae), và vi rút (ví dụ:, sốt vàng da và sốt xuất huyết virus). Một số yếu tố hạn chế tiện ích của các loại thuốc hiện có trong bỏ rơi bệnh như chi phí cao, nghèo tuân thủ, kháng thuốc, hiệu quả thấp, và kém an toàn. Kể từ khi sự tiến triển của kháng thuốc là khả năng để thỏa hiệp thuốc mỗi theo thời gian, nhu cầu về các loại thuốc mới và mục tiêu là liên tục. Nhận dạng mục tiêu ma túy là bước đầu tiên trong ma túy phát hiện dòng chảy-thông qua quá trình. Bước này là phức tạp bởi vì một mục tiêu thuốc phải đáp ứng một số tiêu chí. Những yếu tố quan trọng trong bối cảnh này chủ yếu là liên quan đến các độc tính để lưu trữ, và essentiality của các mục tiêu để các mầm bệnh sinh lý học cho sự tăng trưởng và sự sống còn. Vì vậy, các phân tích tô pô và chức năng của mầm bệnh bỏ rơi bệnh PINs cung cấp một chiến lược hiệu quả có khả năng để xác định và ưu tiên các mục tiêu thuốc mới.Chương này sẽ giới thiệu người đọc về các khái niệm cơ bản của phân tích mạng và phác thảo tại sao nó quan trọng về dự đoán protein chức năng và essentiality. Công việc liên quan đến chân của tác nhân gây bệnh bỏ rơi bệnh sẽ được giải thích để cho người đọc sẽ hiểu tình trạng hiện thời trong điều khoản của ứng dụng của nó để ưu tiên mục tiêu ma túy. Các thử nghiệm và tính toán phương pháp rất có thể sẽ được sử dụng để xác định và dự đoán PINs, và chiến lược để xác định nhiều mục tiêu thuốc tiềm năng trong tác nhân gây bệnh bỏ rơi bệnh sẽ được cũng nêu ra bằng cách sử dụng một số cơ sở dữ liệu sinh học trong một cách tích hợp.Để đạt được mục tiêu này, chương bao gồm ba phần. Trước hết, chúng tôi trình bày một phác thảo của sự phát triển khái niệm của mạng sinh học. Gen ứng dụng chức năng liên quan đến phân tích của chân của các mô hình sinh vật đã dẫn đến phát triển các phương pháp và các nguyên tắc cho elucidating protein chức năng. Chúng tôi cũng sẽ giải thích làm thế nào những khái niệm này được kết nối với protein essentiality để xác định các điểm "yếu" trên các chân của các tác nhân gây bệnh bỏ rơi bệnh và việc sử dụng nó cho ưu tiên mục tiêu ma túy. Trong phần thứ hai, chúng tôi phác thảo các phương pháp thử nghiệm và tính toán hầu hết rộng rãi để được sử dụng để xác định và dự đoán mã pin. Một số phương pháp tiếp cận mới dự đoán PINs cũng được giới thiệu. Chúng bao gồm các phương pháp xác suất tích hợp mạng đã chỉ ra khả năng để tăng độ chính xác và phạm vi bảo hiểm của các chân. Các bài nghiên cứu chính sẽ được xem xét và các ứng dụng tiềm năng cho tương lai được giải thích. Phần này chủ yếu là tập trung vào việc phân tích các chân phổ biến nhất tác nhân gây bệnh bệnh bỏ rơi trong đó sử dụng thuốc thường được giới hạn bởi các yếu tố bao gồm cả chi phí cao, hiệu quả thấp, độc tính và sự xuất hiện của kháng thuốc. Việc sử dụng tiềm năng như là một chiến lược tích hợp nhằm mục đích phân loại ưu tiên và xác định các mục tiêu thuốc của tác nhân gây bệnh bỏ rơi bệnh sẽ được đưa ra, và các đối số cho tương lai nghiên cứu liên quan đến việc áp dụng nhiều công cụ và chiến lược sẽ được thảo luận. Trong phần cuối cùng,Phân tích của các Protein tương tác mạng đểƯu tiên mục tiêu ma túy của tác nhân gây bệnh bệnh bỏ rơi 29chúng tôi mô tả, amenably, các tiêu chí cơ bản để chọn gây bệnh cho cây thuốc mục tiêu, và các chân của tác nhân gây bệnh bỏ rơi bệnh sẽ được mô tả một cách chương sẽ làm việc như là một nguồn tài liệu tham khảo văn học quan trọng cho sinh viên và các nhà nghiên cứu. Giấy tờ sẽ được xem xét để mô tả các nguyên tắc cơ bản, sử dụng quan trọng ấn phẩm chứa dữ liệu và phân tích định lượng (mô hình, nhân vật, bảng) cho chân của một số tác nhân gây bệnh bỏ rơi bệnh. Chúng tôi sẽ mô tả một dòng cuốn tiểu thuyết nghiên cứu; ưu và khuyết điểm của việc sử dụng mã pin cho ưu tiên và xác định các mục tiêu thuốc của tác nhân gây bệnh bỏ rơi bệnh.Hệ thống và mạng sinh học: khái niệm cơ bảnHệ thống sinh học là một phương pháp tổng thể liên quan đến việc nghiên cứu của các mối quan hệ giữa tất cả các yếu tố khác nhau trong một hệ thống sinh học để hiểu không xác định các hành vi nổi lên từ sự tương tác giữa các thành phần di động và môi trường của họ và không phải bằng cách nghiên cứu chúng một cách cô lập, một lúc một thời gian (mui xe và năm 2004 Perlmutter, Weston và Hood 2004, Kohl và Noble năm 2009). Do đó, hành vi của tế bào có thể được hiểu do hậu quả của sự tương tác phức tạp giữa các thành phần nhiều như DNA, RNA, protein và chất chuyển hóa. Những tương tác cũng có trách nhiệm thực hiện quá trình quan trọng đối với sự sống còn di động. Ví dụ, trong quá trình sao chép các protein quy định có thể kích hoạt hoặc ức chế sự biểu hiện của gen hoặc điều chỉnh mỗi khác như một phần của gen quy định mạng. Tương tự như vậy, sự trao đổi chất di động có thể được tích hợp vào một mạng lưới trao đổi chất có chất được quy định bởi enzyme. Tương tự, các chân đại diện cho làm thế nào các protein làm việc với nhau thông qua tương tác dẫn đến các sửa đổi của protein chức năng hoặc các vai trò mới tại khu phức hợp protein.Các hệ thống sinh học bao gồm phụ kiện di động tương tác đã dẫn tới việc sử dụng lý thuyết đồ thị và các công cụ toán học dựa trên đồ thị nơi mỗi thành phần được đại diện bởi các nút và các tương tác bằng cách liên kết (hình 1). Albert và Barabási (2002) có hiển thị các thuộc tính chung tìm thấy trong số nhiều mạng khác nhau, Internet-mạng xã hội và sinh học (Albert và Barabási năm 2002). Phân tích cấu trúc liên kết của các mạng đã cho thấy rằng họ đi chệch đáng kể từ ngẫu nhiên xây dựng mạng như Erdös và Rényi (hình 1a) nghiên cứu (Erdös và Rényi năm 1960). Ngoài ra, các mạng này không cho thấy một phân phối tần số hình dạng của số lượng các liên kết cho mỗi nút như mong đợi từ ngẫu nhiên được hình thành mạng; thay vào đó, họ đã cho thấy một phân phối điện-luật, là đặc trưng của quy mô-Việt networks (hình 1b và 1c) (Amaral et al., 2000, Albert 2005).Trong quy mô-Việt mạng, phần lớn các nút có chỉ một số liên kết, trong khi rất ít nút có một số lớn các liên kết. Những nút được gọi là trung tâm và họ đại diện cho các điểm đặt dễ bị tổn thương của một mạng lưới (Barabasi và Albert 1999, Albert et al., 2000, Jeong et al., năm 2001, Yu et al., 2004a, Tew và ctv., 2007). Các tính năng tô pô mạng có thể được định lượng bằng cách đo thông số topo có nội dung thông tin cung cấp một mô tả từ địa phương (ví dụ như, một nút hoặc liên kết) đến cấp độ toàn mạng (ví dụ:, kết nối và mối quan hệ giữa các nút). Ví dụ, nod

Kết quả (Việt) 2:

Phân tích Networks Protein Tương tác để ưu tiên tiêu dược đang bị thờ ơ-Bệnh Pathogens
Aldo Segura-Cabrera1,5, Carlos A. García-Pérez1, Mario A. Rodríguez-Pérez2, Xianwu Guo2, Gildardo Rivera3 và Virgilio Bocanegra-García4
1Laboratorio de Bioinformática 2Laboratorio de Biomedicina Molecular 3Laboratorio de Biotecnología Ambiental
4 Laboratorio de Medicina de Conservación Centro de Biotecnología Genómica, Instituto Nacional 5U.AM Politécnico Reynosa Aztlán, Universidad Autónoma de Tamaulipas, Reynosa
México Giới thiệu Nhiều hệ thống công nghệ, xã hội và sinh học đã được mô hình hóa trong các điều khoản của các mạng lớn cung cấp cái nhìn vô giá trong sự hiểu biết về hệ thống như vậy. Hệ thống sinh học là một ngành mới nổi và đa ngành học nghiên cứu sự tương tác của các thành phần tế bào bằng cách đối xử với họ như là một phần của một hệ thống tích hợp. Vì vậy, các hệ thống sinh học đã chỉ ra rằng phân tử chức năng có liên quan đến mạng lưới phức tạp của các mối tương quan, và rằng hầu hết các quá trình tế bào phụ thuộc vào phân hệ chức năng chứ không phải là thành phần biệt lập. Lượng lớn dữ liệu mạng sinh học của các loại khác nhau có sẵn, ví dụ, tương tác protein-protein, phiên mã quy định, truyền tín hiệu, và các mạng lưới trao đổi chất. Kể từ protein thực hiện hầu hết các quá trình sinh học, các mạng tương tác protein (PIN) có tầm quan trọng đặc biệt. Sự tiến bộ của các gen chức năng và hệ thống sinh học của sinh vật mẫu như Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans, và Drosophila melanogaster đã góp phần vào sự phát triển của phương pháp thực nghiệm và tính toán, và cũng để hiểu biết về bệnh phức tạp của con người. Tính khả dụng của các phương pháp này đã tạo điều kiện nỗ lực có hệ thống vào việc tạo ra các tập dữ liệu quy mô lớn của các tương tác protein, được mô hình hóa như mã PIN. Thông thường, mã PIN được biểu diễn như một đồ thị, ở các protein là các nút và các tương tác là các cạnh. Theo lý thuyết mạng lưới phức tạp, Mã PIN là mạng quy mô miễn đặc trưng bởi một phân phối độ quyền lực của pháp luật. Trong các mạng quy mô-miễn phí, hầu hết các nút có một số lượng nhỏ các liên kết giữa chúng; trong khi đó, một tỷ lệ phần trăm nhỏ của các nút tương tác với một số lượng quá lớn của những người khác. Các nút với một số lượng lớn các liên kết trong mã PIN được gọi là protein hub. Gen chức năng nghiên cứu cho thấy rằng trong mã PIN, việc xóa một protein trung tâm là gây chết người để sinh vật, một hiện tượng gọi là centrality- 28 Medicinal Chemistry and Drug Design rule gây chết. Quy tắc này được nhiều người tin để phản ánh tầm quan trọng đặc biệt của trung tâm trong việc tổ chức mạng lưới, do đó cho thấy ý nghĩa sinh học của cấu trúc liên kết mạng. Một vài protein được nghiên cứu nổi tiếng được liên quan đến bệnh nhân là các protein trung tâm. Ví dụ như p53, p21, p27, BRCA1, ubiquitin, calmodulin, và những người khác mà đóng vai trò trung tâm trong cơ cấu tế bào khác nhau. Mặc dù có những tiến bộ gần đây trong các hệ thống sinh học của sinh vật mô hình, các hệ thống sinh học của các sinh vật gây bệnh của con người như những người gây ra các Xô được gọi là "bị bỏ quên-bệnh" đã không nhận được nhiều sự chú ý. Bỏ bê-bệnh là nhiễm trùng mãn tính hoặc vô hiệu hóa liên quan ảnh hưởng đến hơn 1 tỷ người trên thế giới, chủ yếu là ở châu Phi. Tác nhân gây bệnh của các bệnh neglected- bao gồm: (... Ví dụ, Leishmania spp, Plasmodium spp, và Trypanosoma spp) Protozoan ký sinh trùng, giun vector-borne (. Ví dụ, Schistosoma spp, Brugia malayi, và Onchocerca xoắn), giun đất-truyền ( ví dụ, Ascaris lumbricoides và giun tóc trichura), vi khuẩn (ví dụ, Mycobacterium tuberculosis và M. leprae), và virus (ví dụ, sốt xuất huyết và virus bệnh sốt vàng da). Một số yếu tố hạn chế tiện ích của loại thuốc hiện có trong lãng quên-bệnh như chi phí cao, tuân thủ kém, kháng thuốc, hiệu quả thấp, và an toàn kém. Kể từ khi sự tiến hóa của kháng thuốc là khả năng thỏa hiệp mỗi loại thuốc theo thời gian, nhu cầu về các loại thuốc mới và mục tiêu là liên tục. Việc xác định mục tiêu thuốc là bước đầu tiên trong việc phát hiện thuốc flow- thông qua quá trình. Bước này là phức tạp vì một mục tiêu thuốc phải đáp ứng nhiều tiêu chí. Các yếu tố quan trọng trong bối cảnh này chủ yếu liên quan đến độc tính đối với tổ chức, và bản chất chính yếu của các mục tiêu sinh lý của mầm bệnh phát triển và tồn tại. Như vậy, việc phân tích tôpô và chức năng của PIN mầm bệnh bị bỏ quên, bệnh cung cấp một chiến lược hiệu quả tiềm năng để xác định và ưu tiên các loại thuốc mới. Chương này sẽ giới thiệu cho người đọc những khái niệm cơ bản của mạng lưới phân tích và nêu lý do tại sao điều quan trọng là trong điều khoản của dự đoán protein chức năng và thiết yếu. Công việc liên quan đến mã PIN của các mầm bệnh bị bỏ quên, bệnh sẽ được giải thích để người đọc sẽ hiểu tình trạng hiện tại về ứng dụng của nó để ưu tiên mục tiêu cho thuốc. Các phương pháp thực nghiệm và tính toán khả năng được sử dụng để xác định và dự đoán PIN nhất và những chiến lược để xác định các mục tiêu nhiều thuốc tiềm năng trong các mầm bệnh bị bỏ quên, bệnh cũng sẽ được đưa ra sử dụng một số cơ sở dữ liệu sinh học một cách tích hợp. Để đạt được mục tiêu này, chương bao gồm ba phần. Thứ nhất, chúng tôi trình bày một phác thảo của sự phát triển khái niệm sinh học mạng. Các gen chức năng áp dụng liên quan đến việc phân tích các mã PIN của vật mẫu đã dẫn đến việc phát triển các phương pháp và nguyên tắc cho việc làm sáng tỏ chức năng protein. Chúng tôi cũng sẽ giải thích làm thế nào các khái niệm này được kết nối với thiết yếu protein để xác định họ điểm "yếu" trên PIN của các mầm bệnh bị bỏ quên-bệnh và sử dụng nó để ưu tiên mục tiêu cho thuốc. Trong phần thứ hai, chúng tôi phác thảo các phương pháp thực nghiệm và tính toán được dùng rộng rãi nhất được sử dụng để xác định và dự đoán mã PIN. Một số phương pháp tiếp cận mới để dự đoán mã PIN cũng được giới thiệu. Chúng bao gồm các phương pháp tích hợp mạng xác suất mà đã thể hiện được khả năng để tăng độ chính xác và độ bao phủ của PIN. Những bài báo nghiên cứu sơ cấp sẽ được xem xét và ứng dụng tiềm năng trong tương lai được giải thích. Phần này chủ yếu tập trung vào phân tích các mã PIN của tác nhân gây bệnh phổ biến nhất bị bỏ quên-căn bệnh trong đó việc sử dụng các loại thuốc thường bị hạn chế bởi các yếu tố bao gồm cả chi phí cao, hiệu quả thấp, độc tính, và sự xuất hiện kháng thuốc. Việc sử dụng tiềm năng như là một chiến lược tích hợp nhằm ưu tiên và xác định mục tiêu cho thuốc của các mầm bệnh bị bỏ quên, bệnh sẽ được đưa ra, và các đối số cho nghiên cứu trong tương lai liên quan đến việc áp dụng nhiều công cụ và chiến lược sẽ được thảo luận. Trong phần cuối cùng, phân tích của Protein Networks Tương tác để ưu tiên tiêu dược đang bị thờ ơ-Bệnh Pathogens 29 chúng tôi mô tả, tuân theo, các tiêu chí cơ bản để lựa chọn các loại thuốc tác nhân gây bệnh, và mã PIN của các mầm bệnh bị bỏ quên, bệnh sẽ được mô tả một cách như vậy mà chương này sẽ hoạt động như một nguồn tư liệu tham khảo quan trọng cho sinh viên và các nhà nghiên cứu. Giấy tờ sẽ được xem xét để mô tả những nguyên tắc cơ bản, sử dụng ấn phẩm quan trọng có chứa dữ liệu và phân tích định lượng (mô hình, số liệu, bảng biểu) cho mã PIN của một số tác nhân gây bệnh bị bỏ quên-bệnh. Chúng tôi sẽ mô tả dòng tiểu thuyết của nghiên cứu; ưu và nhược điểm của việc sử dụng mã PIN để ưu tiên và xác định mục tiêu cho thuốc của các mầm bệnh bị bỏ quên-bệnh. Systems và sinh học mạng: các khái niệm cơ bản Hệ thống sinh học là một cách tiếp cận toàn diện có liên quan đến việc nghiên cứu các liên mối quan hệ của tất cả các yếu tố khác nhau trong một sinh học hệ thống để hiểu hành vi không xác định xuất hiện từ sự tương tác giữa các thành phần tế bào và môi trường của họ và không phải bởi việc nghiên cứu chúng một cách biệt lập, một tại một thời gian (Hood và Perlmutter 2004, Weston và Hood 2004, Kohl và Noble 2009) . Như vậy, hành vi của tế bào có thể được hiểu như là một hệ quả của sự tương tác phức tạp giữa nhiều thành phần của nó như DNA, RNA, protein và các chất chuyển hóa. Những tương tác này cũng chịu trách nhiệm cho quá trình quan trọng cho sự sống còn của tế bào thực hiện. Ví dụ, trong quá trình phiên mã các protein điều hòa có thể kích hoạt hoặc ức chế sự biểu hiện của gen hoặc điều chỉnh nhau như là một phần của mạng lưới gen điều hành. Tương tự như vậy, sự trao đổi chất của tế bào có thể được tích hợp vào một mạng lưới trao đổi chất mà chất trợ được quy định bởi các enzyme. Tương tự như vậy, các mã PIN đại diện như thế nào các protein làm việc với nhau thông qua các tương tác dẫn đến việc bổ sung protein hoặc các vai trò mới trong khu phức hợp protein. Các hệ thống sinh học bao gồm các tương tác thành phần tế bào đã dẫn đến việc sử dụng của lý thuyết đồ thị và các công cụ toán học dựa trên đồ thị nơi các thành phần được biểu diễn bằng các nút và các tương tác bằng cách liên kết (Fig. 1). Albert và Barabási (2002) đã chỉ ra các thuộc tính chung tìm thấy trong một số mạng khác nhau, từ Internet đến các mạng xã hội và sinh học (Albert và Barabási 2002). Việc phân tích các cấu trúc liên kết của các mạng này cho thấy họ đi chệch đáng kể từ các mạng được xây dựng một cách ngẫu nhiên khi nghiên cứu bởi Erdos và Renyi (Fig. 1a) (Erdos và Renyi 1960). Ngoài ra, các mạng này không cho thấy sự phân bố tần số cũng có hình của các số liên kết cho mỗi nút như mong đợi từ mạng được hình thành một cách ngẫu nhiên; thay vào đó, họ đã cho thấy một phân bố năng lượng của pháp luật, đó là đặc trưng của các mạng quy mô-free (hình 1b. và 1c) (Amaral et al., 2000, Albert 2005). Trong mạng quy mô-miễn phí, phần lớn các nút chỉ có số liên kết, trong khi rất ít các nút có một số lượng lớn các liên kết. Những nút này được gọi là trung tâm và họ đại diện cho những điểm dễ bị tổn thương nhất của một mạng (Barabasi và Albert năm 1999, Albert et al., 2000, Jeong et al., 2001, Yu et al., 2004a, Tew et al., 2007). Các tính năng topo của mạng lưới có thể được định lượng bằng cách đo các thông số topo có nội dung thông tin cung cấp một mô tả từ địa phương (ví dụ, các nút đơn hoặc liên kết) đến mạng toàn cấp (ví dụ, các kết nối và các mối quan hệ giữa các nút). Ví dụ, những cái gật đầu