Platelet aggregation leads to activ

Platelet aggregation leads to activation of membrane phospholipases, with the release of AA and consequent eicosanoid biosynthesis. In human platelets, TxA2 and 12-HETE are the two major eicosanoids formed, although eicosanoids from other sources (e.g., PGI2 derived from vascular endothelium) also affect platelet function. A naturally occurring mutation in the first intracellular loop of the TP receptor is associated with a mild bleeding diathesis and resistance of platelet aggregability to TP agonists (Hirata et al., 1994). The importance of the TxA2 pathway is evident from the efficacy of low-dose aspirin in the secondary prevention of myocardial infarction and ischemic stroke. The total biosynthesis of TxA2, as determined by excretion of its urinary metabolites, is augmented in clinical syndromes of platelet activation, including unstable angina, myocardial infarction, and stroke (Smyth et al., 2009). Deletion of the TP receptor in the mouse prolongs bleeding time, renders platelets unresponsive to TP agonists, modifies their response to collagen but not to ADP, and blunts the response to vasopressors and the proliferative response to vascular injury. PGI2 inhibits platelet aggregation and disaggregates preformed clumps. Deficiency of the IP receptor in disease-free mice does not alter platelet aggregation significantly ex vivo, although increased responsiveness to thrombin was evident in a mouse model of atherosclerosis (Smyth and FitzGerald, 2009). Augmented biosynthesis of PGI2 in syndromes of platelet activation serves to constrain the effects platelet agonists, vasoconstrictors, and stimuli to platelet activation. However, PGI2 does limit platelet activation by TxA2 in vivo, reducing the thrombotic response to vascular injury (Cheng et al., 2002). The increased incidence of myocardial infarction and stroke in patients receiving selective inhibitors of COX-2, most parsimoniously explained by inhibition of COX-2-dependent PGI2 formation, supports this concept (Grosser et al., 2006b). Low concentrations of PGE2 activate the EP3 receptor, leading to platelet aggregation (Fabre, 2001). Deletion of the EP3 in mice leads to an increased bleeding tendency and decreased susceptibility to thromboembolism. Deletion of mPGES-1 did not affect thrombogenesis in vivo, probably due to substrate rediversion and augmented formation of PGI2 (Cheng et al., 2006b).

Kết quả (Việt) 2:

Kết tập tiểu cầu dẫn đến hoạt hóa Phospholipases màng, với việc phát hành của AA và eicosanoid sinh tổng hợp hậu quả. Trong tiểu cầu của con người, TxA2 và 12-HETE là hai eicosanoids lớn hình thành, mặc dù eicosanoids từ các nguồn khác (ví dụ, PGI2 có nguồn gốc từ lớp nội mạc mạch máu) cũng ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu. Một đột biến xảy ra tự nhiên trong vòng nội bào đầu tiên của thụ TP được liên kết với một tạng chảy máu nhẹ và sức đề kháng của tiểu cầu aggregability để agonists TP (Hirata et al., 1994). Tầm quan trọng của con đường TxA2 hiển nhiên là từ hiệu quả của aspirin liều thấp trong phòng ngừa thứ phát nhồi máu cơ tim và đột quỵ thiếu máu cục bộ. Tổng sinh tổng hợp TxA2, được xác định bởi sự bài tiết các chất chuyển hóa trong nước tiểu của nó, được tăng cường trong các hội chứng lâm sàng kích hoạt tiểu cầu, bao gồm đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim và đột quỵ (Smyth et al., 2009). Xóa các thụ thể của TP trong Kéo dài thời gian chảy máu chuột, ám tiểu cầu không đáp ứng với thuốc chủ vận TP, sửa đổi phản ứng của họ với collagen nhưng không cho ADP, và blunts đáp ứng với thuốc co mạch và phản ứng tăng sinh chấn thương mạch máu. PGI2 ức chế kết tập tiểu cầu và phân tách khối PREFORMED. Thiếu thụ thể IP ở chuột bệnh miễn phí không làm thay đổi kết tập tiểu cầu đáng kể ngoài cơ thể, mặc dù tăng đáp ứng với thrombin là hiển nhiên trong một mô hình chuột của xơ vữa động mạch (Smyth và FitzGerald, 2009). Augmented sinh tổng hợp PGI2 trong hội chứng kích hoạt tiểu cầu phục vụ để hạn chế các tác động chủ vận tiểu cầu, vasoconstrictors, và kích thích để kích hoạt tiểu cầu. Tuy nhiên, PGI2 không kích hoạt tiểu cầu giới hạn bởi TxA2 trong cơ thể, làm giảm các phản ứng huyết khối tổn thương mạch máu (Cheng et al., 2002). Việc tăng tỷ lệ nhồi máu cơ tim và đột quỵ ở những bệnh nhân nhận thuốc ức chế chọn lọc COX-2, parsimoniously nhất giải thích bằng cách ức chế sự hình thành PGI2 COX-2-phụ thuộc, hỗ trợ khái niệm này (Grosser et al., 2006b). Ở nồng độ thấp PGE2 kích hoạt các thụ thể EP3, dẫn đến kết tập tiểu cầu (Fabre, 2001). Xóa các EP3 ở chuột dẫn đến một xu hướng tăng chảy máu và giảm tính mẫn cảm với huyết khối. Xóa mPGES-1 không ảnh hưởng đến thrombogenesis trong cơ thể, có thể là do chất nền rediversion và hình augmented của PGI2 (Cheng et al., 2006b).