When the sealed vials containing a

When the sealed vials containing a suspension of a narcotic analgesic have to be sterilized by heating (20 minutes, 120° C.) the aforementioned problems caused by melting of the active substance are not encountered.

The stable aqueous suspensions of water-insoluble local anesthetics obtained according to the invention appear to be very suited for epidural or intrathecal combatting of pain. Tests in dogs showed that epidural administration of a preparation according to the invention led to long-lasting blackade of the sensory nerves without blocking the motor function. Further, it was shown that the used non-ionic surface-active agent did not induce any pathomorphological changes. The preparation was also used in cancer patients suffering from intractable pain caused by intrusion of the tumor in nerve tissue. Drugs such as opiates administered orally and epidurally did not give sufficient relief of pain. On epidural administration of BAB-suspension according to the invention the patients became wholly or essentially pain free for a long time and no detrimental effects of the use were seen.

The invention will be illustrated with the following examples.

EXAMPLE 1
Under aseptic conditions 3 g of sterile BAB having a geometric mean particle diameter of 11-13 μm (corresponding with an arithmic median particle diameter of 16-17 μm) was filled into each of a series of vials of 30 ml, after which the vials were plugged with a rubber stop and sealed with an infusion cap.

Polysorbate 80 and a physiological salt solution (0.9 wt. % NaCl in water) were mixed in a beaker in such proportions that a solution was obtained containing 0.25 mg/ml polysorbate 80. The solution was filtered through a 0.2 mm filter and sterilized (20 minutes, 120° C.). The solution thus obtained was aseptically filled in 30 ml vials.

By injecting under sterile conditions the contents of a vial containing said solution with a syringe into a vial containing 3 g of BAB and shaking for a while a stable suspension of BAB (10 wt. %) was obtained in the latter vial. The suspension remained stable for weeks and can epidurally be administered through a catheter with the aid of syringe. The pH of the suspension was 6.5.

Replacement of BAB with morphine and with a mixture of BAB and morphine (varying in weight ratio from 10:1 to 1:10) gave similar results. The pH of these morphine containing suspensions was adjusted to pH=9.5.

EXAMPLE 2
A sterile aqueous suspension of BAB (10 wt. %) was prepared in a vial of 50 ml by suspending 3 g of BAB in 30 ml of water containing 0.9 wt. % NaCl and 0.025 wt. % polysorbate 80. The vial with its contents was sterilized for 20 minutes at 121° C., after which the vial containing a liquid mixture was cooled to room temperature while vigorously shaken in a mechanical shaking machine (Marius Instruments). Subsequently the mixture was frozen (-18° C.) and then defrosted while again vigorously shaken in said shaking machine. The freese-defrost cycle was repeated twice with vigorous shaking during the defrost period. The result was a 30 ml stable aqueous suspension of BAB having a mean particle diameter of about 15 μm which after gently shaking for a while, even after storage at 4° C. for four weeks, could be administered without any problems through an epidural catheter with the aid of a syringe. The pH of the suspension was 6.5.

Replacement of BAB with EAB and lidocaine, respectively, gave similar results. Replacement of 0.025 wt. % polysorbate 80 with 0.04 wt. % polysorbate 60 gave similar results.

EXAMPLE 3
A sterile aqueous suspension of morphine (10 wt. %) was prepared in a vial of 30 ml by suspending 3 g of morphine having an arithmic median particle size of 16-17 μm in 30 ml of water containing 0.9 wt. % NaCl and 0.025 wt. % polysorbate 80. The pH of the suspension was adjusted to pH 9.5. The vial with its contents was sterilized for 20 minutes at 121° C. Replacement of 0,025 wt. % polysorbate 80 with either 0.05 wt. % polysorbate 80 or 0.05 wt. % polysorbate 60 gave similar results.

EXAMPLE 4
Nine patients suffering from intractable pain due to cancer were treated with the BAB preparation produced in example II. Treatment with epidural BAB via a catheter was ended when adequate pain relief had been obtaind, or when no further improvement or increase in sensory blockade after repeated injections occurred.

Prior to the epidural administration of the BAB suspension eight of the nine patients had an epidural catheter through which 3 mg of morphine in 10 ml of a physiological salt solution (0,9 wt. % NaCl in water) was administered very frequently (6 to 10 times a day). However, pain relief was insufficient. The first patient did not want morphine because of side-effects. She received palliative radiation treatment with the aim to reduce the tumor mass which pressed on the plexus lumbosacralis, in order to give relief of pain. Despite the radiation treatment the tumor mass increaded and so did the pain.

Kết quả (Việt) 1:

Khi lọ kín có chứa một hệ thống treo của một thuốc giảm đau gây ngủ phải được khử trùng bằng cách đốt (20 phút, 120° C.) các vấn đề nói trên gây ra sự nóng chảy các chất hoạt động được không gặp phải.Dung dịch nước đình chỉ ổn định của nước-không hòa tan local anesthetics thu được theo sáng chế dường như rất phù hợp cho epidural hoặc intrathecal combatting của đau. Các thử nghiệm trong chó cho thấy đó chính quyền ngoài màng cứng của một sự chuẩn bị theo sáng chế dẫn đến lâu blackade của các dây thần kinh cảm giác mà không ngăn chặn các chức năng động cơ. Hơn nữa, nó hiển thị các đại lý được sử dụng phòng không ion surface-active đã không tạo ra bất kỳ thay đổi pathomorphological. Việc chuẩn bị được sử dụng ở bệnh nhân ung thư bị intractable đau gây ra bởi sự xâm nhập của các khối u trong mô thần kinh. Các loại thuốc như thuốc phiện quản lý bằng miệng và epidurally đã không đưa ra đủ giảm đau. Về quản lý ngoài màng cứng BAB-đình chỉ theo sự phát minh ra các bệnh nhân trở nên hoàn toàn hoặc về cơ bản đau miễn phí cho một thời gian dài và không có ảnh hưởng bất lợi của việc sử dụng đã được nhìn thấy.Sáng chế sẽ được minh họa bằng các ví dụ sau.VÍ DỤ 1Dưới điều kiện aseptic 3 g của vô trùng BAB có đường kính 11-13 μm (tương ứng với đường kính trung bình hạt arithmic của 16-17 μm) có nghĩa là hình học hạt đã được lấp đầy vào mỗi một loạt các lọ 30 ml, sau đó các lọ cắm với một dừng cao su và niêm phong với một nắp truyền.Polysorbate 80 và một dung dịch muối sinh lý (cách 0.9 wt % NaCl trong nước) được trộn lẫn trong một cốc trong tỷ lệ như vậy một giải pháp đã được thu được có 0,25 mg/ml polysorbate 80. Các giải pháp đã được lọc qua một bộ lọc cách 0.2 mm và tiệt trùng (20 phút, 120° C.). Các giải pháp do đó thu được aseptically đã được lấp đầy trong 30 ml chai lọ.Bằng cách tiêm trong điều kiện vô trùng nội dung của một chai thuốc có chứa nói giải pháp với một ống tiêm vào một lọ chứa 3 g của BAB và lắc trong một thời gian một đình chỉ ổn định của BAB (10 wt %) đã thu được trong lọ sau này. Hệ thống treo vẫn ổn định trong tuần và epidurally có thể được quản lý thông qua một ống thông với sự trợ giúp của ống tiêm. Độ pH của việc đình chỉ là 6,5.Thay thế của BAB với morphin và với một hỗn hợp của BAB và morphin (thay đổi trong tỷ lệ trọng lượng từ 10:1 để 1:10) đã cho kết quả tương tự. Độ pH của morphin có đình chỉ được điều chỉnh để pH = 9.5.VÍ DỤ 2Một dung dịch nước đình chỉ vô trùng của BAB (10 wt %) đã được chuẩn bị trong một lọ 50 ml của đình chỉ 3 g của BAB tại 30 ml nước có cách 0.9 wt % NaCl và 0.025 wt % polysorbate 80. Chai thuốc với nội dung của nó được khử trùng trong 20 phút tại 121° C., sau đó chai thuốc có chứa một hỗn hợp chất lỏng được làm mát bằng đến nhiệt độ phòng trong khi mạnh mẽ rung động trong máy lắc cơ khí (Marius công cụ). Sau đó, hỗn hợp đông lạnh (-18 ° C.) và sau đó defrosted trong khi một lần nữa mạnh mẽ rung động trong nói bắt máy. Chu kỳ freese-vào được lặp đi lặp lại hai lần với lắc mạnh mẽ trong giai đoạn vào. Kết quả là một 30 ml ổn định dung dịch nước đình chỉ của BAB có đường kính khoảng 15 μm mà sau khi nhẹ nhàng lắc cho một thời gian, ngay cả sau khi hành lý tại 4° C. cho bốn tuần, có thể được quản lý mà không có bất kỳ vấn đề thông qua một ống thông ngoài màng cứng với sự trợ giúp của một ống tiêm có nghĩa là hạt. Độ pH của việc đình chỉ là 6,5.Thay thế của BAB với EAB và lidocaine, tương ứng, cho kết quả tương tự. Thay thế của 0.025 wt % polysorbate 80 với 0.04 wt % polysorbate 60 đã cho kết quả tương tự.VÍ DỤ 3Một hệ thống treo dung dịch vô trùng của morphin (10 wt %) đã được chuẩn bị trong một lọ 30 ml bởi đình chỉ 3 g của morphin có một kích thước hạt trung bình arithmic của 16-17 μm trong 30 ml nước có cách 0.9 wt % NaCl và 0.025 wt % polysorbate 80. Độ pH của hệ thống treo được điều chỉnh cho độ pH 9,5. Chai thuốc với nội dung của nó được khử trùng trong 20 phút tại 121° C. thay thế của 0,025 wt % polysorbate 80 với một trong hai 0,05 wt % polysorbate 80 hoặc 0,05 wt % polysorbate 60 đã cho kết quả tương tự.VÍ DỤ 4Chín bệnh nhân đau khổ từ intractable đau do ung thư đã được điều trị với việc chuẩn bị BAB sản xuất trong ví dụ II. Điều trị với ngoài màng cứng BAB thông qua một ống thông kết thúc khi đau đầy đủ đã là obtaind, hoặc khi không có cải thiện hơn nữa hoặc tăng cảm giác phong tỏa sau khi lặp đi lặp lại tiêm xảy ra.Trước khi chính quyền ngoài màng cứng của BAB đình chỉ tám chín bệnh có một ống thông ngoài màng cứng mà qua đó 3 mg morphin trong 10 ml dung dịch muối sinh lý (0,9 wt % NaCl trong nước) được quản lý rất thường xuyên (6-10 lần một ngày). Tuy nhiên, đau là không đủ. Bệnh nhân đầu tiên không muốn morphin do tác dụng phụ. Cô nhận được điều trị giảm nhẹ bức xạ với mục đích để giảm bớt trọng lượng khối u mà ép lumbosacralis đám rối, để cung cấp cho giảm đau. Mặc dù điều trị bức xạ khối u khối lượng increaded và như vậy đã làm đau.

Kết quả (Việt) 2:

Khi lọ kín có chứa một hệ thống treo của một thuốc giảm đau có chất gây mê đã được khử trùng bằng nhiệt (20 phút, 120 ° C.) các vấn đề nói trên gây ra bởi nóng chảy của các chất có hoạt tính sinh không gặp phải. Các hệ thống treo chứa nước ổn định của thuốc tê tại chỗ không tan trong nước thu được theo các phát minh xuất hiện là rất thích hợp cho việc chống lại tê ngoài màng cứng hoặc tiêm trong vỏ của nỗi đau. Các xét nghiệm ở chó cho thấy dùng ngoài màng cứng của một chế phẩm theo sáng chế này dẫn đến blackade lâu dài của các dây thần kinh cảm giác mà không ngăn chặn các chức năng vận động. Hơn nữa, nó đã chỉ ra rằng các đại lý không ion hoạt động bề mặt được sử dụng không gây ra bất kỳ thay đổi pathomorphological. Việc chuẩn bị cũng đã được sử dụng ở những bệnh nhân ung thư bị đau khó chữa gây ra bởi sự xâm nhập của các khối u ở mô thần kinh. Các loại thuốc như thuốc phiện bằng đường uống và epidurally không đủ cung cấp cho giảm đau. Ngày dùng ngoài màng cứng của BAB-đình chỉ theo các sáng chế các bệnh nhân trở nên hoàn toàn hoặc chủ yếu đau miễn phí trong một thời gian dài và không có ảnh hưởng bất lợi của việc sử dụng đã được nhìn thấy. Các phát minh này sẽ được minh họa bằng các ví dụ sau đây. Ví dụ 1 Trong điều kiện vô trùng 3 g của BAB tiệt trùng có đường kính hạt trung bình hình học của 11-13 mm (tương ứng với đường kính hạt trung bình arithmic 16-17 micron) đã được điền vào mỗi một loạt các lọ 30 ml, sau đó các lọ đã cắm với một cao su dừng lại và bịt kín bằng một nắp truyền. Polysorbate 80 và một dung dịch muối sinh lý (0,9 wt.% NaCl trong nước) được trộn lẫn trong một cốc thủy tinh theo tỷ lệ như vậy là một giải pháp đã được thu được có chứa 0,25 mg / ml polysorbate 80. Các giải pháp đã được lọc qua một bộ lọc 0,2 mm và tiệt trùng (20 phút, 120 ° C.). Các giải pháp do đó thu được vô trùng đầy trong 30 ml lọ. Bằng cách tiêm dưới điều kiện vô trùng nội dung của một lọ chứa dung dịch nói với một ống tiêm vào một lọ chứa 3 g của BAB và lắc cho một trong khi một hệ thống treo ổn định của BAB (10 wt. %) thu được trong lọ thứ hai. Việc đình chỉ vẫn ổn định trong tuần và epidurally thể được quản lý thông qua một ống thông với sự trợ giúp của ống tiêm. Độ pH của việc đình chỉ là 6,5. Thay BAB với morphine và với một hỗn hợp của BAB và morphine (thay đổi trong tỷ lệ trọng lượng từ 10: 1 đến 1:10) đã cho kết quả tương tự. Độ pH của các morphine có chứa hệ thống treo được điều chỉnh pH = 9,5. VÍ DỤ 2 A đình chỉ dịch nước vô trùng của BAB (10 wt.%) Đã được chuẩn bị trong một lọ 50 ml bằng cách đình chỉ 3 g của BAB trong 30 ml nước có chứa 0,9 wt . % NaCl và 0.025 wt. % Polysorbate 80. lọ với nội dung của nó đã được tiệt trùng trong 20 phút ở 121 ° C., sau đó các lọ chứa một hỗn hợp chất lỏng được làm lạnh đến nhiệt độ phòng trong khi mạnh mẽ rung động trong một máy rung cơ học (Marius Instruments). Sau đó hỗn hợp được đông lạnh (-18 ° C.) và sau đó đã được rã đông trong khi một lần nữa mạnh mẽ rung động trong nói máy lắc. Chu kỳ Freese rã đông đã được lặp đi lặp lại hai lần với mạnh mẽ lắc trong khoảng thời gian rã đông. Kết quả là một hệ thống treo chứa nước 30 ml ổn định của BAB có đường kính hạt trung bình khoảng 15 micron mà sau khi lắc nhẹ trong một thời gian, thậm chí sau khi bảo quản ở nhiệt độ 4 ° C. cho bốn tuần, có thể được quản lý mà không có bất kỳ vấn đề qua catheter ngoài màng cứng với sự trợ giúp của một ống tiêm. Độ pH của việc đình chỉ là 6,5. Thay BAB với EAB và lidocaine, tương ứng, đã cho kết quả tương tự. Thay 0,025 wt. Polysorbate 80% với 0,04 wt. Polysorbate 60% ​​cho kết quả tương tự. Ví dụ 3 Một hệ thống treo vô trùng dịch nước của morphine (10 wt.%) Đã được chuẩn bị trong một lọ 30 ml bằng cách đình chỉ 3 g của morphine có kích thước hạt trung bình arithmic 16-17 mm trong 30 ml nước có chứa 0,9 wt. % NaCl và 0.025 wt. % Polysorbate 80. pH của hệ thống treo được điều chỉnh pH 9,5. Các lọ thuốc với nội dung của nó đã được tiệt trùng trong 20 phút ở 121 ° C. Thay thế 0025 wt. % Polysorbate 80 với hoặc 0,05. % Polysorbate 80 hoặc 0,05. Polysorbate 60% ​​cho kết quả tương tự. Ví dụ 4 Chín bệnh nhân bị đau khó chữa do ung thư được điều trị bằng việc chuẩn bị BAB sản xuất trong ví dụ II. Điều trị bằng BAB ngoài màng cứng thông qua một ống thông được kết thúc khi đủ giảm đau đã được obtaind, hoặc khi không có cải tiến thêm hoặc gia tăng phong tỏa cảm giác sau khi tiêm nhắc lại xảy ra. Trước khi dùng ngoài màng cứng của hệ thống treo BAB tám trong số chín bệnh nhân đã có một catheter ngoài màng cứng thông qua đó 3 mg morphine trong 10 ml dung dịch muối sinh lý (0,9 wt.% NaCl trong nước) được dùng rất thường xuyên (6-10 lần một ngày). Tuy nhiên, giảm đau là không đủ. Bệnh nhân đầu tiên đã không muốn morphine vì tác dụng phụ. Cô nhận được xạ trị giảm nhẹ với mục đích để làm giảm khối u mà ép trên lumbosacralis đám rối, để cung cấp cho giảm đau. Mặc dù xạ trị những khối u increaded và do đó đã làm đau.