original articleT h e n e w e ngl a

original article
T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e
124 n engl j med 367;2 nejm.org july 12, 2012
Hydroxyethyl Starch 130/0.42 versus
Ringer’s Acetate in Severe Sepsis
Anders Perner, M.D., Ph.D., Nicolai Haase, M.D.,
Anne B. Guttormsen, M.D., Ph.D., Jyrki Tenhunen, M.D., Ph.D.,
Gudmundur Klemenzson, M.D., Anders Åneman, M.D., Ph.D.,
Kristian R. Madsen, M.D., Morten H. Møller, M.D., Ph.D., Jeanie M. Elkjær, M.D.,
Lone M. Poulsen, M.D., Asger Bendtsen, M.D., M.P.H., Robert Winding, M.D.,
Morten Steensen, M.D., Pawel Berezowicz, M.D., Ph.D., Peter Søe-Jensen, M.D.,
Morten Bestle, M.D., Ph.D., Kristian Strand, M.D., Ph.D., Jørgen Wiis, M.D.,
Jonathan O. White, M.D., Klaus J. Thornberg, M.D., Lars Quist, M.D.,
Jonas Nielsen, M.D., Ph.D., Lasse H. Andersen, M.D., Lars B. Holst, M.D.,
Katrin Thormar, M.D., Anne-Lene Kjældgaard, M.D., Maria L. Fabritius, M.D.,
Frederik Mondrup, M.D., Frank C. Pott, M.D., D.M.Sci., Thea P. Møller, M.D.,
Per Winkel, M.D., D.M.Sci., and Jørn Wetterslev, M.D., Ph.D.,
for the 6S Trial Group and the Scandinavian Critical Care Trials Group*
The authors’ affiliations are listed in the
Appendix. Address reprint requests to
Dr. Perner at the Department of Intensive
Care 4131, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9,
DK-2100 Copenhagen, Denmark, or at
[e-mail].
*Members of the Scandinavian Starch
for Severe Sepsis/Septic Shock (6S) trial
group are listed in the Supplementary
Appendix, available at NEJM.org.
This article was published on June 27, 2012,
and updated on July 12, 2012, at NEJM.org.
N Engl J Med 2012;367:124-34.
DOI: 10.1056/NEJMoa1204242
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society.
A BS TR AC T
Background
Hydroxyethyl starch (HES) is widely used for fluid resuscitation in intensive care
units (ICUs), but its safety and efficacy have not been established in patients with
severe sepsis.
Methods
In this multicenter, parallel-group, blinded trial, we randomly assigned patients
with severe sepsis to fluid resuscitation in the ICU with either 6% HES 130/0.42
(Tetraspan) or Ringer’s acetate at a dose of up to 33 ml per kilogram of ideal body
weight per day. The primary outcome measure was either death or end-stage kidney
failure (dependence on dialysis) at 90 days after randomization.
RESULTS
Of the 804 patients who underwent randomization, 798 were included in the modi-
fied intention-to-treat population. The two intervention groups had similar baseline
characteristics. At 90 days after randomization, 201 of 398 patients (51%) assigned
to HES 130/0.42 had died, as compared with 172 of 400 patients (43%) assigned to
Ringer’s acetate (relative risk, 1.17; 95% confidence interval [CI], 1.01 to 1.36;
P=0.03); 1 patient in each group had end-stage kidney failure. In the 90-day period,
87 patients (22%) assigned to HES 130/0.42 were treated with renal-replacement
therapy versus 65 patients (16%) assigned to Ringer’s acetate (relative risk, 1.35; 95%
CI, 1.01 to 1.80; P=0.04), and 38 patients (10%) and 25 patients (6%), respectively,
had severe bleeding (relative risk, 1.52; 95% CI, 0.94 to 2.48; P=0.09). The results
were supported by multivariate analyses, with adjustment for known risk factors for
death or acute kidney injury at baseline.
CONCLUSIONS
Patients with severe sepsis assigned to fluid resuscitation with HES 130/0.42 had an
increased risk of death at day 90 and were more likely to require renal-replacement
therapy, as compared with those receiving Ringer’s acetate. (Funded by the Danish
Research Council and others; 6S ClinicalTrials.gov number, NCT00962156.)
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org on August 18, 2013. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Starch or Ringer’s Acetate in Severe Sepsis
n engl j med 367;2 nejm.org july 12, 2012 125
Intravenous fluids are the mainstayof treatment for patients with hypovolemiadue to severe sepsis. Colloid solutions are used
to obtain rapid and lasting circulatory stabiliza-
tion, but there are limited data to support this
practice.1 The Surviving Sepsis Campaign guide-
lines recommend the use of either colloids or
crystalloids,2 but high-molecular-weight hydroxy-
ethyl starch (HES) may cause acute kidney failure
in patients with severe sepsis, as observed in two
randomized trials.3,4 Those trials had substantial
limitations, and participants received HES solu-
tions with a molecular weight of 200 kD and a
substitution ratio (the number of hydroxyethyl
groups per glucose molecule) of more than 0.4.3,4
These solutions have largely been replaced by
HES solutions with a lower molecular weight and
a lower substitution ratio, HES 130/0.4.5,6 There
are limited data about the effects of HES 130/0.4
in patients with severe sepsis,7 and its routine use
has recently been discouraged.8
Given the lack of efficacy data and concerns
about safety, we conducted the Scandinavian Starch
for Severe Sepsis/Septic Shock (6S) trial to evaluate
the effects of HES 130/0.4 as compared with
Ringer’s acetate on the composite outcome of
death or end-stage kidney failure in patients with
severe sepsis.
ME THODS
Trial Design and Oversight
Patients were screened and underwent random-
ization between December 23, 2009, and Novem-
ber 15, 2011, in Denmark, Norway, Finland, and
Iceland after the appropriate approvals. Patients
were screened at 26 general intensive care units
(ICUs) in 13 university and 13 nonuniversity hos-
pitals. Written informed consent was obtained
from patients or their legal surrogates before en-
rollment. In all cases, consent was obtained from
the patient when possible. If consent was with-
drawn or not granted, we asked the patient or sur-
rogate for permission to continue registration of
trial data and to use these data in the analyses. The
protocol, including details on trial conduct and
procedures and the statistical analysis plan, has
been published previously9 and is available with
the full text of this article at NEJM.org. B. Braun
Medical provided trial fluids to all trial sites free
of charge. Neither the funders nor B. Braun Med-
ical had influence on the protocol, trial conduct,
or data analyses or reporting. The steering com-
mittee vouches for the accuracy and completeness
of the data and the analysis and the fidelity of the
study to the protocol, and it made the decision to
submit the manuscript for publication. The writ-
ing committee had full access to all data and wrote
the manuscript with input from all authors. The
trial was endorsed by the European Clinical Re-
search Infrastructures Network.
This trial was an investigator-initiated, multi-
center, blinded, stratified, parallel-group clinical
trial with a computer-generated allocation se-
quence and centralized, blinded randomization.
We randomly assigned patients with severe sep-
sis in a 1:1 ratio to fluid resuscitation with either
HES 130/0.42 or Ringer’s acetate. Treatment as-
signments were concealed from patients, clini-
cians, research staff, the data monitoring and
safety committee, the statistician, and the writing
committee when it wrote the first draft for the
abstract (for details, see the Supplementary Ap-
pendix, available at NEJM.org). Randomization
was stratified according to the presence or ab-
sence of shock, the presence or absence of active
hematologic cancer, and admission to a univer-
sity or nonuniversity hospital, because these char-
acteristics might have influenced the outcome.10,11
The conduct of the trial and the safety of the
participants were overseen by the data monitor-
ing and safety committee, which performed an
interim analysis after 400 patients had under-
gone randomization.
Patients
We screened patients 18 years of age or older who
needed fluid resuscitation in the ICU, as judged by
the ICU clinicians, and who fulfilled the criteria
for severe sepsis within the previous 24 hours12
(for details, see the Supplementary Appendix).
Patients were excluded for the reasons shown in
Figure 1.
Interventions
Trial fluid (6% HES 130/0.42 in Ringer’s acetate
[Tetraspan 6%, B. Braun] or Ringer’s acetate
[Sterofundin ISO, B. Braun]; see the Supplemen-
tary Appendix for electrolyte content) was used
when ICU clinicians judged that volume expansion
was needed in the ICU for a maximum of 90 days.
Trial fluid was delivered in identical bags (Ecobag,
B. Braun), which were fully covered in custom-
made black, opaque plastic bags and sealed by
staff members who were not involved in data reg-
istration or patient care. The maximum daily dose
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org on August 18, 2013. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e
126 n engl j med 367;2 nejm.org july 12, 2012
was 33 ml per kilogram of ideal body weight (for
details, see the Supplementary Appendix). If doses
higher than the maximum daily dose were re-
quired, unmasked Ringer’s acetate was used, re-
gardless of the treatment assignment. In the event
of severe bleeding, a severe allergic reaction, or
the commencement of renal-replacement therapy
for acute kidney injury, trial fluid was permanent-
ly stopped and 0.9% saline or Ringer’s lactate
was given for volume expansion in the ICU until
804 Underwent randomization
1211 Patients were assessed for eligibility
407 Were excluded
6 Were 10% of body surface
9 Had intracranial bleeding
21 Had serum potassium >6 mmol per liter
within 6 hr before screening
25 Were included in another ICU trial
15 Withdrew from active therapy
152 Received >1000 ml of synthetic colloid
51 Were excluded because consent could
not be obtained
4 Were excluded after randomization
2 Underwent randomization without consent
2 Were excluded during the

Kết quả (Việt) 1:

bản gốc bài viếtT h e n e w e ngl một nd j o bạn là na l o f m e dic tôi n e124 n engl j med 367; 2 nejm.org ngày 12 tháng 9 năm 2011Tinh bột Hydroxyethyl 130/0,42 so vớiChuoâng của Acetate trong nhiễm trùng huyết nghiêm trọngAnders Perner, MD, Ph.D., Nicolai Haase, MD,Anne B. Guttormsen, MD, Ph.D., Aldon Tenhunen, MD, Ph.D.,Gudmundur Klemenzson, MD, Anders Åneman, MD, Ph.D.,Kristian R. Madsen, MD, Morten H. Møller, MD, Ph.D., Jeanie M. Elkjær, MD,Poulsen M. đơn độc, MD, Asger Bendtsen, MD, M.P.H., Robert xoắn ốc, MD,Morten Steensen, MD, Pawel Berezowicz, MD, Ph.D., Peter Søe-Jensen, MD,Morten Bestle, MD, Ph.D., Kristian Strand, MD, Ph.D., Jørgen Wiis, MD,Jonathan O. White, MD, Klaus J. Thornberg, MD, Lars Quist, MD,Jonas Nielsen, MD, Ph.D., Lasse H. Andersen, MD, Lars B. Holst, MD,Katrin Thormar, MD, Anne-Lene Kjældgaard, MD, Maria L. Fabritius, MD,Frederik Mondrup, MD, Frank C. Pott, MD, D.M.Sci., Thea P. Møller, MD,Mỗi Winkel, MD, D.M.Sci., và Jørn Wetterslev, MD, tiến sĩ,cho các 6S thử nghiệm nhóm và Scandinavia quan trọng chăm sóc thử nghiệm nhóm *Chi nhanh các tác giả được liệt kê trong cácPhụ lục. Địa chỉ in lại yêu cầuTiến sĩ Perner tại vùng chuyên sâuChăm sóc 4131, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9,DK-2100 Copenhagen, Đan Mạch, hoặc tạ[e-mail].* Thành viên của tinh bột Scandinaviaxét xử nghiêm trọng nhiễm trùng huyết/tự hoại sốc (6)Nhóm được liệt kê trong bổPhụ lục có sẵn tại NEJM.org.Bài viết này đã được xuất bản ngày 27 tháng 6 năm 2011và Cập Nhật ngày 12 tháng 7 năm 2011, lúc NEJM.org.N Engl J Med 2012; 367:124-34.DOI: 10.1056/NEJMoa1204242Bản quyền © 2012 Massachusetts y tế xã hội.MỘT BS TR AC TNềnHydroxyethyl tinh bột (HES) sử dụng rộng rãi cho chất lỏng hồi sức trong việc chăm sóc chuyên sâuđơn vị (bên), nhưng an toàn và hiệu quả của nó đã không được thiết lập ở bệnh nhânnhiễm trùng huyết nghiêm trọng.Phương phápTrong này multicenter, song song nhóm, mù phiên tòa, chúng tôi ngẫu nhiên chỉ định bệnh nhânvới nhiễm trùng huyết nghiêm trọng để hồi chất lỏng trong ICU với hoặc là 6% HES 130/0,42(Tetraspan) hoặc của chuoâng axetat ở liều lên đến 33 ml cho mỗi kg cơ thể lý tưởngtrọng lượng cho một ngày. Các biện pháp chính quả là cái chết hoặc giai đoạn cuối thậnthất bại (phụ thuộc vào chạy thận) lúc 90 ngày sau khi ngẫu nhiên.KẾT QUẢ804 bệnh nhân trải qua ngẫu nhiên, 798 được bao gồm trong modi-fied ý định để điều trị dân. Các nhóm can thiệp hai có đường cơ sở tương tựđặc điểm. Tại 90 ngày sau khi ngẫu nhiên, 201 398 bệnh nhân (51%) được chỉ địnhđể HES 130/0,42 đã chết, khi so sánh với 172 400 bệnh nhân (43%) được gán choChuoâng của axetat (nguy cơ tương đối, 1,17; 95% khoảng tin cậy [CI], 1.01 để 1,36;P = 0,03); 1 bệnh nhân trong mỗi nhóm có suy thận giai đoạn cuối. Trong khoảng thời gian 90 ngày,87 bệnh nhân (22%) được gán cho HES 130/0,42 đã được điều trị với thận thay thếtrị liệu so với bệnh nhân 65 (16%) được gán cho của chuoâng axetat (nguy cơ tương đối, 1.35; 95%CI, 1.01 để 1,80; P = 0,04), và 38 bệnh nhân (10%) và 25 bệnh nhân (6%), tương ứng,có chảy máu nghiêm trọng (nguy cơ tương đối, 1.52; 95% CI, 0,94 để 2,48; P = 0,09). Kết quảđược hỗ trợ bởi phân tích đa biến, với các điều chỉnh cho biết các yếu tố nguy cơ chocái chết hoặc tổn thương thận cấp tính ở đường cơ sở.KẾT LUẬNBệnh nhân bị nhiễm trùng huyết nghiêm trọng được gán cho chất lỏng hồi sức với HES 130/0,42 có mộttăng nguy cơ tử vong ngày 90 và đã nhiều khả năng để yêu cầu thận thay thếtrị liệu, khi so sánh với những người nhận của chuoâng axetat. (Tài trợ bởi các tiếng Đan MạchHội đồng nghiên cứu và những người khác; 6S ClinicalTrials.gov số, NCT00962156.)New England Journal of MedicineTải về từ nejm.org vào ngày 18 tháng 8 năm 2013. Cho sử dụng cá nhân chỉ. Không có ứng dụng khác mà không được phép. Bản quyền © 2012 Massachusetts y tế xã hội. Tất cả các quyền.Tinh bột hoặc của chuoâng Acetate trong nhiễm trùng huyết nghiêm trọngn engl j med 367; 2 nejm.org 12 tháng bảy năm 2012 125Tĩnh mạch chất lỏng là điều trị mainstayof cho bệnh nhân với hypovolemiadue để nghiêm trọng nhiễm trùng huyết. Giải pháp keo được sử dụngđể có được nhanh chóng và lâu dài tuần hoàn stabiliza-tion, nhưng không có giới hạn dữ liệu để hỗ trợ điều nàyPractice.1 The còn sống sót nhiễm trùng huyết chiến dịch hướng dẫn-dòng khuyên bạn nên sử dụng một trong hai hệ keo hoặccrystalloids, 2 nhưng cao phân tử-trọng lượng hydroxy-etyl tinh bột (HES) có thể gây ra suy thận cấp tínhở những bệnh nhân với nhiễm trùng huyết nghiêm trọng, như là quan sát trong haingẫu nhiên trials.3,4 những thử nghiệm này có đáng kểhạn chế, và những người tham gia đã nhận được HES solu-tions với trọng lượng phân tử của 200 kD và mộtthay thế tỷ lệ (số lượng hydroxyethylNhóm mỗi phân tử glucoza) hơn 0.4.3,4Các giải pháp này đã được thay thế bởiHES giải pháp với một trọng lượng phân tử thấp hơn vàmột tỷ lệ thấp hơn thay thế, HES 130/0.4.5,6 cólà giới hạn dữ liệu về những ảnh hưởng của HES 130/0.4ở những bệnh nhân với nhiễm trùng huyết nghiêm trọng, 7 và thói quen của nó sử dụnggần đây đã là discouraged.8Đưa ra thiếu hiệu quả dữ liệu và các mối quan tâmvề an toàn, chúng tôi tiến hành tinh bột Scandinaviaxét xử nghiêm trọng nhiễm trùng huyết/tự hoại sốc (6) để đánh giánhững ảnh hưởng của HES 130/0.4 như so vớiChuoâng của axetat trên kết quả tổng hợp củacái chết hoặc giai đoạn cuối suy thận ở bệnh nhânnhiễm trùng huyết nghiêm trọng.TÔI THODSThử nghiệm thiết kế và giám sátBệnh nhân được bảo vệ và trải qua ngẫu nhiên-iZATION giữa 23 tháng 12 năm 2009, và Novem -BER 15, 2011, tại Đan Mạch, Na Uy, Phần Lan, vàIceland sau khi chấp thuận thích hợp. Bệnh nhânđã được chiếu tại 26 tổng hợp đơn vị chăm sóc đặc biệt(Bên) ở Đại học 13 và 13 nonuniversity hos -pitals. Ý bằng văn bản thông báo nhận đượctừ bệnh nhân hoặc thay thế pháp lý của mình trước khi en-rollment. Trong mọi trường hợp, sự đồng ý thu được từbệnh nhân khi có thể. Nếu sự đồng ý với-rút ra hoặc không cấp, chúng tôi yêu cầu các bệnh nhân hoặc sur-Rogate cho phép để tiếp tục đăng kýdữ liệu thử nghiệm và sử dụng những dữ liệu này trong những phân tích. Cácgiao thức, bao gồm chi tiết về tiến hành thử nghiệm vàthủ tục và kế hoạch phân tích thống kê, cólà xuất bản previously9 và sẵn sàng vớitoàn bộ nội dung của bài viết này tại NEJM.org. B. BraunY tế cung cấp các chất lỏng dùng thử để tất cả các trang web thử nghiệm miễn phíphí. Các nhà tài trợ cũng như sinh Braun Med-iCal có ảnh hưởng trên giao thức, tiến hành thử nghiệm,hoặc phân tích dữ liệu hoặc báo cáo. Chỉ đạo com-mittee vouches cho độ chính xác và tính hoàn chỉnhcác dữ liệu và phân tích và độ trung thực của cácnghiên cứu đối với giao thức, và nó đã quyết địnhNộp bản thảo cho xuất bản. Lệnh-ing Ủy ban có thể truy cập vào tất cả dữ liệu và viếtbản thảo với các đầu vào từ tất cả các tác giả. CácPhiên tòa đã được xác nhận bởi các châu Âu lâm sàng Re-cơ sở hạ tầng mạng tìm kiếm.Thử nghiệm này là một điều tra viên khởi xướng, multi-Trung tâm, mù, phân tầng, song song nhóm lâm sàngthử nghiệm với một máy tính tạo ra phân bổ se-quence và tập trung, mù ngẫu nhiên.Chúng tôi ngẫu nhiên chỉ định bệnh nhân nghiêm trọng sep-sis theo tỉ lệ 1:1 để chất lỏng hồi sức với một trong haiHES 130/0,42 hoặc của chuoâng axetat. Điều trị là-signments đã được che dấu từ bệnh nhân, clini-cians, nhân viên nghiên cứu, dữ liệu theo dõi vàỦy ban an toàn, thống kê, và các văn bảnỦy ban khi nó đã viết dự thảo đầu tiên cho cáctrừu tượng (để biết chi tiết, xem Ap bổ sung -pendix, có sẵn tại NEJM.org). Ngẫu nhiênđược phân tầng theo sự có mặt hay ab-cảm giác của sốc, sự có mặt hay vắng mặt của hoạt độngung thư máu, và nhập học vào một univer-sity hoặc bệnh viện nonuniversity, bởi vì các char -acteristics có thể có ảnh hưởng đến outcome.10,11Việc tiến hành các thử nghiệm và sự an toàn của cácnhững người tham gia đã được giám sát bởi dữ liệu theo dõiỦy ban ing và an toàn, thực hiện mộtphân tích lâm thời sau khi 400 bệnh nhân đã có dưới-ngẫu nhiên đã biến mất.Bệnh nhânChúng tôi bảo vệ bệnh nhân 18 tuổi ngườicần hồi chất lỏng trong ICU, như đánh giá bởibác sĩ ICU, và những người thực hiện các tiêu chuẩnĐối với nhiễm trùng huyết nghiêm trọng trong vòng 24 hours12 trước(để biết chi tiết, xem phụ lục bổ sung).Bệnh nhân đã bị loại trừ vì những lý do Hiển thị trongHình 1.Can thiệpThử nghiệm chất lỏng (6% HES 130/0,42 trong của chuoâng axetat[Tetraspan 6%, B. Braun] hoặc của chuoâng axetat[Sterofundin ISO, B. Braun]; Xem Supplemen-tary phụ lục cho nội dung điện) được sử dụngkhi bác sĩ ICU đánh giá rằng sự mở rộng tậpcần thiết trong ICU cho một tối đa là 90 ngày.Thử nghiệm chất lỏng được chuyển giao trong giống hệt nhau túi (Ecobag,B. Braun), mà đã được hoàn toàn được bảo hiểm trong custom -nhựa màu đen, đục làm túi và niêm phong bởinhân viên đã không tham gia nhập dữ liệu reg-istration hoặc bệnh nhân chăm sóc. Liều dùng hàng ngày tối đaNew England Journal of MedicineTải về từ nejm.org vào ngày 18 tháng 8 năm 2013. Cho sử dụng cá nhân chỉ. Không có ứng dụng khác mà không được phép. Bản quyền © 2012 Massachusetts y tế xã hội. Tất cả các quyền.T h e n e w e ngl một nd j o bạn là na l o f m e dic tôi n e126 n engl j med 367; 2 nejm.org ngày 12 tháng 9 năm 2011là 33 ml cho mỗi kg trọng lượng cơ thể lý tưởng (chothông tin chi tiết, xem phụ lục bổ sung). Nếu liềucao hơn liều tối đa hàng ngày đã là tái-quired, unmasked chuoâng axetat được sử dụng, tái -gardless hợp đồng điều trị. Trong trường hợpchảy máu nặng, một phản ứng dị ứng nghiêm trọng, hoặcbắt đầu liệu pháp thay thế thậnĐối với chấn thương cấp tính thận, thử nghiệm chất lỏng đã là vĩnh viễn-lý dừng lại và dung dịch muối 0,9% hoặc của chuoâng lactatđã được đưa ra cho khối lượng mở rộng trong ICU cho đến khi804 Underwent ngẫu nhiên1211 bệnh nhân được đánh giá để hội đủ điều kiện407 đã bị loại trừ6 < 18 năm tuổi138 trải qua thận thay thế trị liệu1 Underwent thận hoặc gan transplantation5 có chấn thương ghi > 10% của bề mặt cơ thể9 có chảy máu nội sọ21 có huyết thanh kali > 6 mmol / líttrong vòng 6 giờ trước khi kiểm tra25 đã được bao gồm trong một ICU thử nghiệm15 Withdrew từ hoạt động trị liệu152 nhận > 1000 ml của tổng hợp hệ keo51 đã bị loại trừ bởi vì sự đồng ý có thểkhông được lấy4 đã bị loại trừ sau khi ngẫu nhiên2 Underwent ngẫu nhiên mà không có sự đồng ý2 đã bị loại trừ trong các