Molecular and Cellul ar Pharmacolog

Molecular and Cellul ar Pharmacology
Structure –function relationships of citrus limonoids on p38 MAP kinase activity in
human aortic smooth muscle cells
Jinhee Kim a , Guddadarangavvanahally K. Jayaprakasha a,
Mariappan Muthuchamy b , ⁎, Bhimanagouda S. Patil a, ⁎⁎
a Vegetable and Fruit Improvement Center, Department of Horticultural Sciences, Texas A&M University, College Station, TX 77845-2119, USAb Department of Systems Biology and Translational Medicine, Texas A&M Health Science Center, College of Medicine, College Station, TX 77843-1114, USA
abstractarticle i nfo
Article histo ry:
Received 18 February 2011
Received in revised form 4 August 2011
Accepted 27 August 2011
Available online 10 September 2011
Keywords:
Citrus limonoids
HASMC
p38 MAPK
Structure – function relationship
TNF- α
Limonoids , abundantly present in citrus fruits, have potential role in reducing risk of different type of cancer.
In the present study, we hypothesi zed that seven structurally different limonoids would involve in in flamma-tory pathway via modulating p38 MAP kinase activity at various extent in vascular smooth muscle cells.
Results demonstrated that the different functional groups contain ing limonoids had differential effect s on
the p38 MAP kinase activity in human aortic smooth muscle cells. Among seven limonoids, nomilin exhibited
the highest (38%) inhibition of p38 MAP kinase activity, followed by limonin (19%), deacetyl nomilin (19%),
and defuran nomilin (17%). While defuran limonin and methyl nomilinate showed no signi fi cant decrease in
p38 MAP kinase activity, obacunone signi fi cantly increased the p38 MAP kinase activity by 38%. Furthermore,
TNF- α induced p38 MAP kinase activity in the smooth m uscle cells was completely inhibited by nomilin.
Thus our data provide the first evidence that nomilin is the potent natural inhibitor for p38 MAP kinase
activity in human aortic smooth muscle cells. These data also suggest that a seven-membered A ring with
acetoxy group, present in nomilin, seems to be essential for its inhibitory activity on p38 MAP kinase.
© 2011 Elsevier B.V. All rights reserved.
1. Introduction
Citrus fruits contain different category of health promoting com-pounds such as flavonoids, ascorbic acid, vitamins, carotenoids, limo-noids, and pectin (Patil et al., 2006). Among these health promoting
compounds, tetranorterpenoid derivatives called limonoids are unique
bitter compounds mostly present in citrus and neem (Dai et al., 1999).
Accumulating evidences suggest that limonoids reduce the risk of
diverse spectrum of diseases including cancer (Jayaprakasha et al.,
2008a, 2010; Miller et al., 2004; Tanaka et al., 2001), cardiovascular
(Kurowska et al., 2000a, 2000b), and neurodegenerative disease
(Poulose et al., 2006). Previous studies suggest that the presence of
furan and an intact A-ring of limonoids is associated with increasing
chemopreventive activity in cancer cells (Lam et al., 1994; Perez et al.,
2009). While current evidences seem to suggest that chemical structure
of citrus limonoids play a critical role in reducing risk of certain cancers,
ve ry li tt le in fo rm ati on i s a va il a ble a bou t t he ef fe ct s of lim on oi d s on
cardiovascular cells.
Pro-inflammatory cytokines, such as interleukin (IL)-1β, IL-6, and
IL-12, and tumor necrosis factor-α (TNF-α) play an important role in
the regulation of in flammatory mechanisms in mammalian cells
( Kyriakis and Avruch, 2001; Mehra et al., 2005 ). However, overpro-duction of these cytokines has been implicated in inducing a variety
of chronic cardiovascular diseases such as atherosclerosis, coronary
artery disease, arrhythmia, heart failure, hypertension, and ischemia
( Anderson et al., 2006; Mehra et al., 2005). Since the TNF-α is regulat-ed by the p38 mitogen-activated protein (MAP) kinase signaling cas-cade (Kotlyarov et al., 1999), the regulation of the p38 MAP kinase
sign al transduction pathwa y i s a significant t a rge t for a nti -i nflammatory
th er apy. Indeed, accumulati ng evidences sug ge st that up-regulation o f
p38 is a ssoci ate d wit h the d ev el opment o f human c a rdiov ascular di s ease
(Han e t al., 1997; Yang e t al., 2000). Ther ef or e, p 3 8 M AP kin a se is o n e of
th e i mport a nt ce ntr a l tar ge ts for t her a peuti c approa ches in c ont rol li ng
human c ardio vascular di se a se. Alt ho ug h sy nt het ic p38 i nhibit or s a r e
comme rci a ll y use d in c ar di ovascula r d i se a se tr eat m en ts, c l ini cal tr ials
are s ti ll ong oin g d ue t o si de e ffe ct ( m ainl y he p ato to xi c it y) an d the in te r-rupti on o f o the r si gnal ing pat hway s (Behr et al., 2003). T he ref o re, t her e i s
a cri ti cal need f or po te ntial natural bioactive c ompound, such as
li monoi d s, whi c h d isti nct ly s uppr ess p38 MAP kin a se s wit hout an y s ide
effects.
We have previously shown that limonoids decrease proliferation of
cancer cells (Jayaprakasha et al., 2010; Patil et al., 2009; Poulo

Kết quả (Việt) 2:

Phân tử và Cellul ar Dược
mối quan hệ cấu -function của limonoids lõi vào hoạt động kinase p38 MAP trong
các tế bào cơ trơn động mạch chủ nhân
Jinhee Kim một, Guddadarangavvanahally K. Jayaprakasha một,
Mariappan Muthuchamy b, ⁎, Bhimanagouda S. Patil một, ⁎⁎
một rau Trung tâm trái cây cải thiện, Sở Khoa học Vườn, Texas A & M University, College Station, TX 77845-2119, USAb Sở Systems Biology và Translational Medicine, Texas A & Trung tâm Khoa học y tế M, College of Medicine, College Station, TX 77843-1114, USA
abstractarticle i NFO
Điều histo ry:
nhận 18 tháng 2 năm 2011
nhận bằng hình thức sửa đổi ngày 04 tháng tám năm 2011
được chấp nhận ngày 27 tháng 8 năm 2011
hiện có sẵn trực tuyến ngày 10 tháng chín năm 2011
Từ khóa:
Citrus limonoids
HASMC
p38 MAPK
Cơ cấu - chức năng mối quan hệ của
TNF-α
limonoids, dồi dào có trong trái cây họ cam quýt, có tiềm năng vai trò trong việc làm giảm nguy cơ của các loại ung thư khác nhau.
trong nghiên cứu này, chúng tôi hypothesi zed rằng bảy limonoids cấu trúc khác nhau sẽ tham gia vào trong con đường flamma-thổ thông qua điều chỉnh p38 hoạt động MAP kinase ở mức độ khác nhau trong tế bào cơ trơn mạch máu.
Kết quả đã chứng minh rằng nhóm chức năng khác nhau chứa limonoids ing có khác biệt hiệu s vào
các hoạt động kinase p38 MAP trong các tế bào cơ trơn động mạch chủ của con người. Trong số bảy limonoids, nomilin trưng bày
các (38%) ức chế cao nhất của hoạt động kinase p38 MAP, tiếp theo limonin (19%), deacetyl nomilin (19%),
và nomilin defuran (17%). Trong khi limonin defuran và methyl nomilinate cho thấy không có giảm trọng yếu trong
hoạt động kinase p38 MAP, obacunone trọng yếu đáng tăng MAP kinase hoạt động p38 38%. Hơn nữa,
TNF-alpha gây p38 MAP kinase hoạt động trong các tế bào m uscle mịn đã hoàn toàn bị ức chế bởi nomilin.
Như vậy dữ liệu của chúng tôi cung cấp bằng chứng đầu tiên rằng nomilin là chất ức chế tự nhiên mạnh cho kinase p38 MAP
hoạt động trong các tế bào cơ trơn động mạch chủ của con người. Những dữ liệu này cũng cho thấy một bảy membered Một vòng với
nhóm acetoxy, hiện diện trong nomilin, có vẻ là rất cần thiết cho hoạt động ức chế của nó trên p38 MAP kinase.
© 2011 Elsevier BV Tất cả quyền được bảo lưu.
1. Giới thiệu
trái cây có múi chứa loại khác nhau của sức khỏe thúc đẩy com-pounds như flavonoid, acid ascorbic, vitamin, carotenoid, limo-noids, và pectin (Patil et al., 2006). Trong số những tăng cường sức khỏe
các hợp chất, các dẫn xuất tetranorterpenoid gọi là limonoids là duy nhất
hợp chất đắng chủ yếu hiện diện trong cam quýt và neem (Đại et al., 1999).
Bằng chứng tích lũy cho rằng limonoids làm giảm nguy cơ của
quang phổ đa dạng của bệnh bao gồm cả ung thư (Jayaprakasha et al.,
2008a, 2010;. Miller et al, 2004;. Tanaka et al, 2001), tim mạch
. (Kurowska et al, 2000a, 2000b), và bệnh thoái hóa thần kinh
(Poulose et al, 2006).. Các nghiên cứu trước đây cho rằng sự hiện diện của
furan và một A-ring nguyên vẹn của limonoids có liên quan với sự gia tăng
các hoạt động ngăn ngừa ung thư trong các tế bào ung thư (Lâm et al, 1994;.. Perez et al,
2009). Trong khi các bằng chứng hiện tại dường như cho thấy rằng cấu trúc hóa học
của cam quýt limonoids đóng một vai trò quan trọng trong việc làm giảm nguy cơ ung thư,
ve ry li tt le trong fo rm ati trên isa va il một ble một bou tt ông EF fe ct s của lim trên oi ds trên
các tế bào tim mạch.
cytokine Pro-viêm như interleukin (IL) -1β, IL-6, và
IL-12, và khối u yếu tố hoại tử α (TNF-α) đóng một vai trò quan trọng trong
việc điều tiết trong cơ chế flammatory trong các tế bào động vật có vú
(Kyriakis và Avruch năm 2001;. Mehra et al, 2005). Tuy nhiên, overpro-sự sản xuất các cytokine đã được liên quan đến gây ra một loạt
các bệnh tim mạch mãn tính như xơ vữa động mạch, mạch vành
bệnh động mạch, rối loạn nhịp tim, suy tim, cao huyết áp và thiếu máu cục bộ
(Anderson et al, 2006;. Mehra et al, 2005. ). Kể từ khi TNF-α được regulat-ed bởi protein mitogen-activated p38 (MAP) kinase hiệu cas-cade (Kotlyarov et al., 1999), các quy định của p38 MAP kinase
ký al truyền pathwa yisa đáng kể ta rge t cho một nflammatory -i nti
th er APY. Thật vậy, accumulati ng chứng SuG ge st mà lên điều chỉnh của
p38 là một ssoci ăn d wit h d ev el triển của con người ca rdiov ascular di s dễ dàng
(Han et al, 1997;.. Yang et al, 2000). Ef hoặc e Ther, p 3 8 M AP kin a se là một trong những
thứ ei mport một nt ce NTR al tar ge ts cho t cô một peuti c Ches approa trong c ont rol li ng
con người c ardio mạch máu di se a se. Alt ho ug h sy nt het ic p38 i nhibit hoặc sare
comme RCI một ll y dùng d trong c ar di ovascula RDI se a se tr ăn m en ts, cl ini cal tr ials
là s ti ll ong oin gd ue để si de e FFE ct (m ainl y anh p ato để xi c nó y) một d trong te r-rupti trên ofo si r gnal ing pat hway s (Behr et al., 2003). T ông ref o re, t cô eis
một cri ti cal cần e hay po te ntial hoạt tính sinh học tự nhiên c ompound, như
ds monoi li, chd whi ISTI nct ly s uppr ess p38 MAP kin a se s wit hout một ide ys
tác .
Chúng tôi trước đây đã chỉ ra rằng limonoids giảm sự tăng sinh của
các tế bào ung thư (Jayaprakasha et al, 2010;. Patil et al, 2009;. Poulo