4.5.3. Genetic polymorphisms and ph

4.5.3. Genetic polymorphisms and pharmacogenetics
The CYPalleles website lists only 7 distinct CYP2E1 star-alleles and
few variants compared to other CYP2 genes, and for none of them
could an important functional impact be demonstrated. Some studies
suggested effects on expression for several 5′-upstream region polymorphisms,
including an insertion of several repeats (CYP2E1*1D;
McCarver et al., 1998) and polymorphic PstI (−1293G>C) and Rsa
I (−1053C>T) sites (Neafsey et al., 2009; Tan et al., 2001). The latter
two polymorphisms occur together on alleles *5A and*5B, the latter of
which lacks an additional nucleotide change in intron 6 (7632T>A),
which can be detected as a DraI RFLP. CYP2E1*5A has an approximate
frequency 5% in Caucasians and up to 38% in Asians, whereas *5B appears
to be present only in Asians at ~2 to 8% frequency. Only few
coding-region variants have been reported with little or no impact
on enzyme function. A recent study analyzed 11 polymorphisms
and their haplotypes in over 2600 individuals from population samples
representing the major geographical regions of the world (Lee
et al., 2008a). Similar to other genetic loci, CYP2E1 haplotype diversity
was much higher among African populations (6–10 common
haplotypes) than in other parts of the world (about 1–6 common
haplotypes).
Because of the particular relevance of CYP2E1 for toxicology due to
its role in the metabolic activation of procarcinogens and chemical
carcinogenesis, pharmacogenetic studies mostly focused on association
with various cancers. For example, genetic polymorphisms in
CYP2E1 have been associated with altered susceptibility to hepatic
cirrhosis induced by ethanol and with increased risk of development
of esophageal cancer and other malignant tumours. Likewise,
long-term intake of CYP2E1 inducers has also been recognized as a
risk factor for malignancy, in particular for carriers of certain variant
CYP2E1 alleles. As these studies are complex and often contradictory
in their results, the reader is referred to some recent specialized reviews
and meta-analyses on CYP2E1 and risk of chemically induced
cancers (Trafalis et al., 2010), association with lung cancer risk
(Wang et al., 2010b), and alcohol-related cancers (Druesne-Pecollo
et al., 2009).

Kết quả (Việt) 1:

4.5.3. di truyền polymorphisms và pharmacogeneticsDanh sách các trang web CYPalleles chỉ 7 khác biệt CYP2E1 star-alen vàsố phiên bản so sánh về các gen CYP2, và không ai trong số họcó thể ảnh hưởng đến chức năng quan trọng được chứng minh. Một số nghiên cứuđề nghị tác dụng trên biểu hiện cho một số khu vực thượng nguồn 5 ' polymorphisms,bao gồm một chèn lặp đi lặp lại một số (CYP2E1 * 1D;McCarver và ctv, 1998) và bướu PstI (−1293G > C) và RsaTôi (−1053C > T) các trang web (Neafsey et al., 2009; Tan et al., 2001). Loại thứ haihai polymorphisms xảy ra với nhau trên alen * 5A và * 5B, sau nàymà thiếu một sự thay đổi bổ sung nucleotide trong intron 6 (7632T > A),mà có thể được phát hiện như một RFLP DraI. CYP2E1 * 5A có một xấp xỉtần suất 5% trong Caucasians và lên đến 38% người châu á, trong khi * 5B xuất hiệnnên hiện nay chỉ có ở Châu á ở tần số ~ 2 đến 8%. Chỉ vàiCác biến thể khu vực mã hóa đã được báo cáo với ít hoặc không có tác độngvào chức năng enzyme. Một nghiên cứu gần đây phân tích 11 polymorphismsvà haplotypes của họ trong các cá nhân hơn 2600 từ dân số mẫuđại diện cho các khu vực địa lý chính của thế giới (Leeet al., 2008a). Tương tự như loci di truyền khác, CYP2E1 haplotype đa dạnglà cao hơn nhiều trong số các quần thể Châu Phi (6 – 10 phổ biếnhaplotypes) hơn trong các phần khác của thế giới (khoảng 1-6 phổ biếnhaplotypes).Vì sự liên quan cụ thể của CYP2E1 nhất độc dovai trò của nó trong việc kích hoạt trao đổi chất của procarcinogens và hóa chấtcarcinogenesis, pharmacogenetic nghiên cứu chủ yếu tập trung vào các Hiệp hộivới bệnh ung thư khác nhau. Ví dụ, polymorphisms di truyền trongCYP2E1 đã được kết hợp với thay đổi tính nhạy cảm với hepaticxơ gan gây ra bởi ethanol và với tăng nguy cơ phát triểnung thư thực quản và các khối u ác tính. Tương tự như vậy,lượng dài hạn của CYP2E1 inducers cũng đã được công nhận như là mộtyếu tố nguy cơ bệnh ác tính, đặc biệt là cho các tàu sân bay của một số biến thểCYP2E1 alen. Theo các nghiên cứu này là phức tạp và thường mâu thuẫntrong kết quả của họ, người đọc được gọi một số đánh giá chuyên ngành tạivà meta-phân tích trên CYP2E1 và nguy cơ gây ra về mặt hóa họcCác bệnh ung thư (Trafalis et al., 2010), các Hiệp hội với nguy cơ ung thư phổi(Wang et al., 2010b), và ung thư liên quan đến rượu (Druesne-Pecolloet al., 2009).

Kết quả (Việt) 2:

4.5.3. Đa dạng di truyền và Dược
Các danh sách CYPalleles trang web chỉ có 7 biệt CYP2E1 sao alen và
vài biến thể so với gen CYP2 khác, và cho ai trong số họ
có thể ảnh hưởng đến chức năng quan trọng được thể hiện. Một số nghiên cứu
tác động trên biểu hiện cho một số đa hình vùng 5'-thượng nguồn, đề nghị
bao gồm một chèn một số lặp đi lặp lại (CYP2E1 * 1D;
. McCarver et al, 1998) và đa hình PstI (-1293G> C) và RSA
I (-1053C> T ) các trang web (Neafsey et al, 2009;.. Tân et al, 2001). Sau
hai đa hình xuất hiện cùng nhau trên alen * 5A và 5B *, thì sau
đó lại thiếu một sự thay đổi nucleotide bổ sung trong intron 6 (7632T> A),
mà có thể được phát hiện như là một Drai RFLP. CYP2E1 * 5A có một khoảng
tần số 5% người da trắng và lên đến 38% ở người châu Á, trong khi * 5B xuất hiện
có mặt chỉ ở người châu Á tại ~ 2-8% tần số. Chỉ có vài
biến thể mã hóa vùng đã được báo cáo với rất ít hoặc không có ảnh hưởng
trên chức năng enzym. Một nghiên cứu gần đây đã phân tích 11 đa hình
và haplotype của họ trong hơn 2.600 cá nhân từ các mẫu dân
đại diện cho các vùng địa lý lớn trên thế giới (Lee
et al., 2008). Tương tự như các locus gen khác, CYP2E1 haplotype đa dạng
cao hơn nhiều trong các quần thể châu Phi (6-10 chung
haplotype) so với các phần khác của thế giới (khoảng 1-6 chung
haplotype).
Bởi vì sự liên quan đặc biệt của CYP2E1 cho độc do
của nó vai trò trong việc kích hoạt trao đổi chất của procarcinogens và hóa
chất sinh ung thư, nghiên cứu pharmacogenetic chủ yếu tập trung vào sự liên kết
với các bệnh ung thư khác nhau. Ví dụ, đa dạng di truyền trong
CYP2E1 đã được kết hợp với sự nhạy cảm thay đổi để gan
xơ gan gây ra bởi ethanol và làm tăng nguy cơ phát triển
của bệnh ung thư thực quản và các khối u ác tính khác. Tương tự như vậy,
tiêu thụ lâu dài của thuốc gây cảm ứng CYP2E1 cũng đã được công nhận là một
yếu tố nguy cơ đối với bệnh ác tính, đặc biệt đối với các tàu sân bay của một số biến thể
alen CYP2E1. Như những nghiên cứu này rất phức tạp và thường mâu thuẫn
trong kết quả của họ, người đọc được gọi một số chuyên ngành đánh giá gần đây
và phân tích meta trên CYP2E1 và rủi ro của hoá chất gồm
ung thư (Trafalis et al., 2010), gắn với nguy cơ ung thư phổi
(Wang et al., 2010b), và ung thư liên quan đến rượu (Druesne-Pecollo
et al., 2009).