DNA repair is a collection of proce

DNA repair is a collection of processes by which a cell identifies and corrects damage to the DNA molecules that encode its genome. In human cells, both normal metabolic activities and environmental factors such as UV light and radiation can cause DNA damage, resulting in as many as 1 million individual molecular lesions per cell per day.[1] Many of these lesions cause structural damage to the DNA molecule and can alter or eliminate the cell's ability to transcribe the gene that the affected DNA encodes. Other lesions induce potentially harmful mutations in the cell's genome, which affect the survival of its daughter cells after it undergoes mitosis. As a consequence, the DNA repair process is constantly active as it responds to damage in the DNA structure. When normal repair processes fail, and when cellular apoptosis does not occur, irreparable DNA damage may occur, including double-strand breaks and DNA crosslinkages (interstrand crosslinks or ICLs).[2][3]

The rate of DNA repair is dependent on many factors, including the cell type, the age of the cell, and the extracellular environment. A cell that has accumulated a large amount of DNA damage, or one that no longer effectively repairs damage incurred to its DNA, can enter one of three possible states:

an irreversible state of dormancy, known as senescence
cell suicide, also known as apoptosis or programmed cell death
unregulated cell division, which can lead to the formation of a tumor that is cancerous
The DNA repair ability of a cell is vital to the integrity of its genome and thus to the normal functionality of that organism. Many genes that were initially shown to influence life span have turned out to be involved in DNA damage repair and protection.[4]

Contents [hide]
1 DNA damage
1.1 Sources of damage
1.2 Types of damage
1.3 Nuclear versus mitochondrial DNA damage
1.4 Senescence and apoptosis
1.5 DNA damage and mutation
2 DNA repair mechanisms
2.1 Direct reversal
2.2 Single-strand damage
2.3 Double-strand breaks
2.4 Translesion synthesis
3 Global response to DNA damage
3.1 DNA damage checkpoints
3.2 The prokaryotic SOS response
3.3 Eukaryotic transcriptional responses to DNA damage
4 DNA repair and aging
4.1 Pathological effects of poor DNA repair
4.2 Longevity and caloric restriction
5 Medicine and DNA repair modulation
5.1 Hereditary DNA repair disorders
6 DNA repair and cancer
6.1 Epigenetic DNA repair defects in cancer
6.2 Frequencies of epimutations in DNA repair genes
7 DNA repair and evolution
7.1 Rate of evolutionary change
8 See also
9 References
10 External links
DNA damage[edit]
Further information: DNA damage (naturally occurring) and Free radical damage to DNA
DNA damage, due to environmental factors and normal metabolic processes inside the cell, occurs at a rate of 10,000 to 1,000,000 molecular lesions per cell per day.[1] While this constitutes only 0.000165% of the human genome's approximately 6 billion bases (3 billion base pairs), unrepaired lesions in critical genes (such as tumor suppressor genes) can impede a cell's ability to carry out its function and appreciably increase the likelihood of tumor formation and contribute to tumour heterogeneity.

The vast majority of DNA damage affects the primary structure of the double helix; that is, the bases themselves are chemically modified. These modifications can in turn disrupt the molecules' regular helical structure by introducing non-native chemical bonds or bulky adducts that do not fit in the standard double helix. Unlike proteins and RNA, DNA usually lacks tertiary structure and therefore damage or disturbance does not occur at that level. DNA is, however, supercoiled and wound around "packaging" proteins called histones (in eukaryotes), and both superstructures are vulnerable to the effects of DNA damage.

Sources of damage[edit]
DNA damage can be subdivided into two main types:

endogenous damage such as attack by reactive oxygen species produced from normal metabolic byproducts (spontaneous mutation), especially the process of oxidative deamination
also includes replication errors
exogenous damage caused by external agents such as
ultraviolet [UV 200-400 nm] radiation from the sun
other radiation frequencies, including x-rays and gamma rays
hydrolysis or thermal disruption
certain plant toxins
human-made mutagenic chemicals, especially aromatic compounds that act as DNA intercalating agents
viruses[5]
The replication of damaged DNA before cell division can lead to the incorporation of wrong bases opposite damaged ones. Daughter cells that inherit these wrong bases carry mutations from which the original DNA sequence is unrecoverable (except in the rare case of a back mutation, for example, through gene conversion).

Types of damage[edit]
There are several types of damage to DNA due to endogenous cellular processes:

oxidation of bases [e.g. 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8-oxoG)] and generation of DNA strand interruptions from reactive oxygen species,
alkylation of bases (usually methylation), such as formation of 7-methylguanine, 1-methyladenine, 6-O-Methylguanine
hydrolysis of bases, such as deamination, depurination, and depyrimidination.
"bulky adduct formation" (i.e., benzo[a]pyrene diol epoxide-dG adduct, aristolactam I-dA adduct)
mismatch of bases, due to errors in DNA replication, in which the wrong DNA base is stitched into place in a newly forming DNA strand, or a DNA base is skipped over or mistakenly inserted.
Monoadduct damage cause by change in single nitrogenous base of DNA
Diadduct damage
Damage caused by exogenous agents comes in many forms. Some examples are:

UV-B light causes crosslinking between adjacent cytosine and thymine bases creating pyrimidine dimers. This is called direct DNA damage.
UV-A light creates mostly free radicals. The damage caused by free radicals is called indirect DNA damage.
Ionizing radiation such as that created by radioactive decay or in cosmic rays causes breaks in DNA strands. Low-level ionizing radiation may induce irreparable DNA damage (leading to replicational and transcriptional errors needed for neoplasia or may trigger viral interactions) leading to pre-mature aging and cancer.
Thermal disruption at elevated temperature increases the rate of depurination (loss of purine bases from the DNA backbone) and single-strand breaks. For example, hydrolytic depurination is seen in the thermophilic bacteria, which grow in hot springs at 40-80 °C.[6][7] The rate of depurination (300 purine residues per genome per generation) is too high in these species to be repaired by normal repair machinery, hence a possibility of an adaptive response cannot be ruled out.
Industrial chemicals such as vinyl chloride and hydrogen peroxide, and environmental chemicals such as polycyclic aromatic hydrocarbons found in smoke, soot and tar create a huge diversity of DNA adducts- ethenobases, oxidized bases, alkylated phosphotriesters and crosslinking of DNA, just to name a few.
UV damage, alkylation/methylation, X-ray damage and oxidative damage are examples of induced damage. Spontaneous damage can include the loss of a base, deamination, sugar ring puckering and tautomeric shift.

Nuclear versus mitochondrial DNA damage[edit]
In human cells, and eukaryotic cells in general, DNA is found in two cellular locations — inside the nucleus and inside the mitochondria. Nuclear DNA (nDNA) exists as chromatin during non-replicative stages of the cell cycle and is condensed into aggregate structures known as chromosomes during cell division. In either state the DNA is highly compacted and wound up around bead-like proteins called histones. Whenever a cell needs to express the genetic information encoded in its nDNA the required chromosomal region is unravelled, genes located therein are expressed, and then the region is condensed back to its resting conformation. Mitochondrial DNA (mtDNA) is located inside mitochondria organelles, exists in multiple copies, and is also tightly associated with a number of proteins to form a complex known as the nucleoid. Inside mitochondria, reactive oxygen species (ROS), or free radicals, byproducts of the constant production of adenosine triphosphate (ATP) via oxidative phosphorylation, create a highly oxidative environment that is known to damage mtDNA. A critical enzyme in counteracting the toxicity of these species is superoxide dismutase, which is present in both the mitochondria and cytoplasm of eukaryotic cells.

Senescence and apoptosis[edit]
Senescence, an irreversible process in which the cell no longer divides, is a protective response to the shortening of the chromosome ends. The telomeres are long regions of repetitive noncoding DNA that cap chromosomes and undergo partial degradation each time a cell undergoes division (see Hayflick limit).[8] In contrast, quiescence is a reversible state of cellular dormancy that is unrelated to genome damage (see cell cycle). Senescence in cells may serve as a functional alternative to apoptosis in cases where the physical presence of a cell for spatial reasons is required by the organism,[9] which serves as a "last resort" mechanism to prevent a cell with damaged DNA from replicating inappropriately in the absence of pro-growth cellular signaling. Unregulated cell division can lead to the formation of a tumor (see cancer), which is potentially lethal to an organism. Therefore, the induction of senescence and apoptosis is considered to be part of a strategy of protection against cancer.[10]

DNA damage and mutation[edit]
It is important to distinguish between DNA damage and mutation, the two major types of error in DNA. DNA damages and mutation are fundamentally different. Damages are physical abnormalities in the DNA, such as single- and double-strand breaks, 8-hydroxydeoxyguanosine residues, and polycyclic aromatic hydrocarbon adducts. DNA damages can be recognized by enzymes, and, thus, they can be correctly repaired if redundant information, such as the undamaged sequence

Kết quả (Việt) 2:

Sửa chữa DNA là một tập hợp các tiến trình theo đó một Xác định tế bào và sửa chữa thiệt hại cho các phân tử DNA mã hoá hệ gen của nó. Trong các tế bào của con người, cả các hoạt động trao đổi chất bình thường và các yếu tố môi trường như ánh sáng UV và bức xạ có thể gây ra thiệt hại DNA, kết quả là bao nhiêu là 1.000.000 tổn thương phân tử riêng lẻ cho mỗi tế bào trong một ngày. [1] Nhiều người trong số các tổn thương gây tổn thương cấu trúc ADN phân tử và có thể thay đổi hoặc loại bỏ khả năng của tế bào để ghi lại các gen DNA mã hóa bị ảnh hưởng. Các tổn thương khác gây ra các đột biến có hại trong hệ gen của tế bào, làm ảnh hưởng đến sự tồn tại của tế bào con của nó sau khi nó trải qua quá trình nguyên phân. Như một hệ quả, quá trình sửa chữa ADN là hoạt động liên tục vì nó phản ứng với thiệt hại trong cấu trúc DNA. Khi quá trình sửa chữa bình thường không, và khi chết theo chương trình của tế bào không xảy ra, thiệt hại DNA không thể khắc phục có thể xảy ra, bao gồm cả vỡ hai sợi và crosslinkages DNA (crosslinks interstrand hoặc ICLs). [2] [3] Tỷ lệ sửa chữa DNA phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm cả các loại tế bào, tuổi của các tế bào, và môi trường ngoại bào. Một tế bào đã tích lũy được một số lượng lớn các thiệt hại DNA, hoặc một trong đó không còn hiệu quả sửa chữa thiệt hại cho DNA của nó, có thể chọn một trong ba trạng thái có thể có: một nhà nước không thể đảo ngược của ngu mê, được gọi là quá trình lão hóa tế bào tự sát, còn được gọi là apoptosis hoặc chết tế bào được lập trình phân chia tế bào không được kiểm soát, có thể dẫn tới sự hình thành của một khối u ung thư là Khả năng sửa chữa DNA của một tế bào là rất quan trọng cho sự toàn vẹn của hệ gen của nó và do đó các chức năng bình thường của sinh vật. Nhiều gen ban đầu đã cho thấy ảnh hưởng tuổi thọ đã bật ra được tham gia vào việc sửa chữa và bảo vệ thiệt hại DNA. [4] Nội dung [hide] 1 DNA thiệt hại 1,1 Nguồn thiệt hại 1,2 Các loại thiệt hại 1,3 hạt nhân so với DNA ty thể thiệt hại 1,4 lão hóa và apoptosis thiệt hại 1,5 DNA và đột biến cơ chế sửa chữa 2 DNA 2.1 Direct đảo chiều 2.2 thiệt hại Single-strand 2,3 vỡ đôi sợi 2.4 Translesion tổng hợp 3 phản ứng toàn cầu thiệt hại DNA 3.1 thiệt hại DNA trạm kiểm soát 3.2 SOS phản ứng prokaryote 3.3 phản ứng phiên mã có nhân điển hình để thiệt hại DNA 4 DNA sửa chữa và lão hóa 4.1 hiệu ứng bệnh lý sửa chữa DNA nghèo 4.2 Tuổi thọ và hạn chế calo 5 Y và sửa chữa DNA điều chế 5,1 rối loạn sửa chữa DNA di truyền 6 sửa chữa DNA và ung thư 6.1 sửa sai khuyết DNA biểu sinh trong bệnh ung thư 6.2 Tần số của epimutations trong gen sửa chữa DNA 7 sửa chữa DNA và tiến hóa 7.1 Tỷ giá thay đổi tiến hóa 8 Xem thêm 9 Tham khảo 10 Liên kết ngoài thiệt hại DNA [sửa] Thông tin thêm: thiệt hại DNA (tự nhiên) và thiệt hại gốc tự do để DNA thiệt hại DNA, do các yếu tố môi trường và quá trình trao đổi chất bình thường bên trong tế bào, xảy ra ở mức 10.000 đến 1.000.000 tổn thương phân tử trong mỗi tế bào mỗi ngày. [1] Trong khi điều này chỉ chiếm 0,000165% của khoảng 6 tỷ căn cứ bộ gen của con người (3 tỷ cặp base), tổn thương không được sửa chữa trong các gen quan trọng (chẳng hạn như các gen ức chế khối u) có thể cản trở khả năng của tế bào để thực hiện chức năng của nó và đáng tăng khả năng hình thành khối u và đóng góp vào khối u không đồng nhất. Phần lớn các thiệt hại DNA ảnh hưởng đến cấu trúc chính của chuỗi xoắn kép; đó là, căn cứ chính mình được biến đổi về mặt hóa học. Những thay đổi này có thể lần lượt làm gián đoạn thường xuyên cấu trúc xoắn ốc của phân tử bằng cách giới thiệu liên kết hóa học không phải bản địa hoặc adducts cồng kềnh mà không phù hợp trong tiêu chuẩn xoắn kép. Không giống như các protein và RNA, DNA thường thiếu cấu trúc bậc ba và do đó gây thiệt hại hoặc xáo trộn không xảy ra ở mức độ đó. DNA được, tuy nhiên, supercoiled và quấn quanh "đóng gói" các protein gọi là histones (ở sinh vật nhân chuẩn), và cả thượng tầng rất dễ bị ảnh hưởng của tổn thương DNA. Nguồn thiệt hại [sửa] thiệt hại DNA có thể được chia thành hai loại chính: tổn thương nội sinh chẳng hạn như tấn công bởi loài ôxy phản ứng sản xuất từ sản phẩm phụ bình thường chuyển hóa (đột biến), đặc biệt là quá trình oxy hóa khử amin cũng bao gồm các lỗi sao chép thiệt hại ngoại sinh gây ra bởi các tác nhân bên ngoài như tia cực tím [UV 200-400 nm] bức xạ từ mặt trời tần số bức xạ khác , bao gồm cả x-quang và tia gamma thủy phân hoặc nhiệt gián đoạn cây trồng nhất định độc tố hóa chất gây đột biến nhân tạo, các hợp chất đặc biệt thơm làm đại lý intercalating DNA virus [5] Bản sao của DNA bị hư hỏng trước khi phân chia tế bào có thể dẫn đến sự kết hợp của các căn cứ sai ngược lại những người bị thiệt hại. Tế bào con được thừa hưởng những căn cứ sai mang đột biến mà từ đó các trình tự DNA ban đầu là không thể khôi phục (trừ những trường hợp hiếm hoi của một đột biến trở lại, ví dụ, thông qua chuyển đổi gen). Các loại thiệt hại [sửa] Có một số loại thiệt hại cho DNA do quá trình tế bào nội sinh: quá trình oxy hóa của các căn cứ [ví dụ như 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8-oxoG)] và thế hệ gián đoạn DNA từ các loài ôxy phản ứng, ankyl hóa cơ sở (thường là methyl hóa), chẳng hạn như hình thành của 7 -methylguanine, 1-methyladenine, 6-O-methylguanine thủy phân của các căn cứ, chẳng hạn như khử amin, depurination, và depyrimidination. "hình thành sản phẩm cộng cồng kềnh" (tức là, benzo [a] pyrene diol epoxide-dG adduct, aristolactam I-dA adduct) không phù hợp của cơ sở, do sai sót trong sao chép DNA, trong đó các cơ sở DNA sai được khâu đặt vào trong một sợi DNA mới được hình thành, hoặc một cơ sở DNA được bỏ qua hoặc nhầm lẫn chèn vào. Monoadduct thiệt hại gây ra bởi sự thay đổi trong cơ sở đạm duy nhất của DNA Diadduct thiệt hại Thiệt hại gây ra bởi các tác nhân ngoại sinh có nhiều kiểu khác. Một số ví dụ là: nguyên nhân ánh sáng UV-B crosslinking giữa cytosine liền kề và căn cứ thymine tạo dimer pyrimidin. Điều này được gọi là thiệt hại DNA trực tiếp. UV-A sáng tạo ra các gốc chủ yếu là miễn phí. Thiệt hại gây ra bởi các gốc tự do được gọi là thiệt hại DNA gián tiếp. Bức xạ ion như rằng tạo ra bởi sự phân rã phóng xạ hoặc tia vũ trụ gây ra sự đứt đoạn trong chuỗi DNA. Bức xạ ion hóa thấp cấp có thể gây ra thiệt hại không thể khắc phục DNA (dẫn đến replicational và lỗi phiên mã cần thiết cho tân sinh hoặc có thể gây ra các tương tác của virus), dẫn đến trước trưởng lão hóa và ung thư. Gián đoạn nhiệt ở nhiệt độ cao làm tăng tỷ lệ depurination (mất base purine từ xương sống DNA) và phá vỡ single-strand. Ví dụ, depurination thủy phân được nhìn thấy trong các vi khuẩn ưa nhiệt, trong đó phát triển trong suối nước nóng ở 40-80 ° C. [6] [7] Tỷ lệ depurination (300 dư lượng purine mỗi gen mỗi thế hệ) là quá cao trong các loài này để được sửa chữa bằng máy móc, sửa chữa bình thường, do đó khả năng của một phản ứng thích nghi có thể không được loại trừ. Hóa chất công nghiệp như vinyl chloride và hydrogen peroxide, và các hóa chất môi trường như các hydrocacbon thơm đa vòng trong khói thuốc, bụi than và tar tạo ra một sự đa dạng rất lớn của DNA adducts- ethenobases, căn cứ bị oxy hóa, phosphotriesters alkyl hoá và liên kết ngang của DNA, chỉ cần đến tên một vài. thiệt hại UV, alkyl hóa / methyl hóa, tổn thương X-ray và ôxy hoá là những ví dụ của các thiệt hại gây ra. . Thiệt hại tự phát có thể bao gồm sự mất mát của một cơ sở, khử amin, vòng đường nhăn và sự thay đổi tautomeric hạt nhân so với DNA ty thể thiệt hại [sửa] Trong các tế bào của con người, và các tế bào nhân chuẩn nói chung, DNA được tìm thấy trong hai địa điểm di động - bên trong hạt nhân và bên trong các ty lạp thể. DNA hạt nhân (nDNA) tồn tại như chất nhiễm sắc trong giai đoạn phi-nhân lên của chu kỳ tế bào và được ngưng tụ thành các cấu trúc tổng hợp gọi là nhiễm sắc thể trong quá trình phân chia tế bào. Trong cả hai nhà nước DNA rất đầm và vết thương lên xung quanh các protein hạt giống gọi là histones. Bất cứ khi nào một tế bào cần để thể hiện các thông tin di truyền mã hóa trong nDNA của vùng nhiễm sắc thể cần được làm sáng tỏ, các gen nằm trong đó được thể hiện, và sau đó khu vực được ngưng tụ lại để cấu nghỉ của nó. Mitochondrial DNA (mtDNA) nằm bên trong bào quan ti thể, tồn tại trong nhiều bản sao, và cũng liên quan chặt chẽ với một số protein để tạo thành một phức hợp được gọi là nucleoid. Bên trong ti thể, các loài phản ứng oxy (ROS), hoặc các gốc tự do, các sản phẩm phụ của sản xuất liên tục của adenosine triphosphate (ATP) thông qua oxy hóa phosphoryl hóa, tạo ra một môi trường oxy hóa cao mà được biết là gây tổn hại mtDNA. Một enzyme quan trọng trong việc chống lại sự độc hại của các loài là superoxide dismutase, được hiện diện trong cả các ty lạp thể và tế bào chất của tế bào nhân chuẩn. Lão hóa và apoptosis [sửa] lão hóa, một quá trình không thể đảo ngược trong đó các tế bào không phân chia nữa, là một phản ứng bảo vệ để rút ngắn các đầu nhiễm sắc thể. Các telomere là vùng dài của DNA không mã hoá lặp đi lặp lại rằng nắp nhiễm sắc thể và trải qua suy thoái một phần mỗi lần một tế bào trải qua bộ phận (xem Hayflick hạn). [8] Ngược lại, yên lặng là một trạng thái hồi phục ngủ nghỉ của tế bào mà không liên quan đến hệ gen thiệt hại (xem chu kỳ tế bào). Lão hóa trong tế bào có thể phục vụ như là một thay thế chức năng để apoptosis trong trường hợp sự có mặt của một tế bào vì những lý do không gian được yêu cầu của các sinh vật, [9] phục vụ như là một "phương sách cuối cùng" cơ chế để ngăn chặn một tế bào DNA bị hư hỏng từ sao chép không thích hợp trong trường hợp không ủng hộ tăng trưởng của tế bào tín hiệu. Phân chia tế bào không được kiểm soát có thể dẫn đến sự hình thành của một khối u (xem ung thư), đó là có khả năng gây tử vong cho một sinh vật. Do đó, sự cảm ứng của sự lão hóa và apoptosis được coi là một phần của một chiến lược bảo vệ chống lại bệnh ung thư. [10] thiệt hại DNA và đột biến [sửa] Điều quan trọng là phải phân biệt giữa tổn thương DNA và đột biến, hai loại chính của lỗi trong DNA . Thiệt hại DNA và đột biến cơ bản khác nhau. Thiệt hại vật chất bất thường trong DNA, chẳng hạn như vỡ đơn và đôi lõi, dư lượng 8-hydroxydeoxyguanosine, và polycyclic aromatic hydrocarbon adducts. Thiệt hại DNA có thể được công nhận bởi các enzyme, và, do đó, họ có thể được sửa chữa một cách chính xác nếu thông tin không cần thiết, chẳng hạn như trình tự không bị hư hại