Prenatal alcohol exposure for a lon

Prenatal alcohol exposure for a longer duration (E7–E14) caused fewer 5-HT neurons to migrate out of the midline to their final position within raphe at E15 (107, 109), and more extended alcohol exposure (E7–E18) decreased the total number of 5-HT neurons both in near-term fetuses and in young adults (110). This retarded and aberrant development of 5-HT neurons was also shown to result in delayed and reduced 5-HT innervation of the developing fetal forebrain (62).
These studies in mice and rats collectively indicate that the development of the serotonergic system, including neurogenesis, cell survival, migration, neurite outgrowth, and time of arrival at target forebrain areas, can be significantly compromised by alcohol exposure during
development. Given that 5-HT serves as a regulatory signal for differentiation, the cortical thinning and diminished cellularity of the late embryonic forebrain may be due to
reduced 5-HT innervation and 5-HT signaling during the mid- to late-gestational periods in the mouse (62).
Treatment with 5-HT1A Agonists. The compromised development of 5-HT neurons by prenatal alcohol
exposure in rats has been reported to be prevented by concurrent treatment with the 5-HT1A agonists buspirone and ipsapirone (116–119). The 5-HT1A receptors have been proposed as effectors mediating 5-HT signal transduction for the neurogenesis and differentiation of the neurons bearing these receptors (111, 120, 121). The expression of 5-HT1A receptors is highest during early brain development and subsides in most of the brain regions as the brain
matures. The 5-HT neurons themselves have rich 5-HT1A autoreceptors throughout their dendrites and soma. Evidence also supports the suggestion that 5-HT stimulates release of S100b from nearby astrocytes (which bear 5-HT1A receptors), and this 5-HT–astrocytic S100b link provides important feed-forward trophic support for the survival and growth of 5-HT neurons. Alcohol appears to inhibit these reciprocal trophic interactions between developing 5-HT neurons and nearby astrocytes (122, 123), and concurrent treatment with 5-HT1A agonists during prenatal
alcohol exposure appears to restore that support (118). Independent findings from two different laboratories point to reductions of S100b astrocytes in the alcohol exposed (107, 124). If the prevention of serotonergic dysgenesis by 5-HT1A agonists can be confirmed and shown to restore
normal development of forebrain targets normally regulated by early 5-HT innervation, it may provide a potential pharmacotherapeutic intervention when heavy, ongoing maternal drinking places the offspring at risk for FASD.
Treatment with Activity-Dependent Neuroprotective Peptides. Derivatives of molecules known as
activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) and activity-dependent neuroprotective factor (ADNF) have recently been identified as potential therapeutic agents for ethanol-induced teratogenesis (125). In brain, ADNP and ADNF are synthesized in glia, and their release is regulated by vasoactive intestinal peptide. Two peptides associated with ADNF, ADNF14 (VLGG SALLRSIPA) and SAL (SALLRSIPA, also called ADNF-9) have been identified as having an extremely potent neurotrophic function. An 8 amino acid peptide form of ADNP, NAP (NAPVSIPQ), was
also identified as a very potent neuroprotective agent that is effective against several types of neural insults (including ischemia and oxidative stress) in femtomolar concentrations
(126–128). Spong and colleagues were the first to preclinically test whether NAP or SAL could effectively prevent ethanol teratogenesis (125). They showed that NAP or combinations of NAP and SAL could prevent fetal demise of embryonic C57BL/6J mice induced by intraperitoneal injection of a high dose of ethanol to pregnant mice during midgestation (E8), even if given up to 1 hr after the ethanol injection.
In a series of studies, Zhou and colleagues (129) have evaluated SAL treatments in the C57BL/6 mouse model previously described. The concurrent treatments of SAL with an ethanol liquid diet (during and after neural tube development) were found to significantly ameliorate the neural tube perforation and ventral canal closure anomalies typically observed with the gestational ethanol liquid diet exposure. The fetal body weight was increased by SAL, which also restored brain weight, brain volume, and regional brain size and specifically prevented reductions in
fetal cortical thickness. This antagonism of the midline developmental deficits, brain growth deficits, and forebrain dysgenesis induced by alcohol during this period of brain development suggests that these peptides may have potential use as a pharmacotherapeutic intervention against fetal, alcohol-induced CNS damage.

Kết quả (Việt) 1:

Trước khi sinh rượu tiếp xúc một thời gian dài hơn (E7-E14) gây ra ít hơn 5-HT tế bào thần kinh để di chuyển ra khỏi đường giữa đến vị trí cuối cùng của họ trong raphe tại E15 (107, 109), và mở rộng thêm rượu tiếp xúc (E7-E18) giảm tổng số tế bào thần kinh 5-HT trong nhiều bào thai và trong thanh thiếu niên (110). Này phát triển chậm và bất thường của tế bào thần kinh 5-HT cũng hiển thị kết quả trong giảm và chậm trễ 5-HT innervation của não trước thai nhi đang phát triển (62). Những nghiên cứu ở chuột và chuột chung cho thấy sự phát triển của hệ thống serotonergic, bao gồm cả neurogenesis, tế bào sống, di cư, neurite sự cao hơn và thời gian đến tại các khu vực não trước mục tiêu, có thể bị tổn hại đáng kể bởi rượu tiếp xúc trong thời giansự phát triển. Cho rằng 5-HT phục vụ như là một tín hiệu quy định cho sự khác biệt, vỏ não mỏng và giảm cellularity của cuối phôi não trước có thể là dogiảm 5-HT innervation và 5-HT tín hiệu trong giai đoạn giữa – để muộn-thai ở chuột (62).Điều trị với 5-HT1A variandole. Sự phát triển bị tổn hại tế bào thần kinh 5-HT bởi rượu trước khi sinhtiếp xúc ở chuột đã được báo cáo để được ngăn chặn bởi các điều trị đồng thời với 5-HT1A variandole buspirone và ipsapirone (116-119). Các thụ thể 5-HT1A đã được đề xuất như phồng trung gian dẫn truyền tín hiệu 5-HT cho neurogenesis và sự khác biệt của tế bào thần kinh mang các thụ thể (111, 120, 121). Những biểu hiện của các thụ thể 5-HT1A là cao nhất trong giai đoạn phát triển não và subsides trong hầu hết các vùng não như là bộ nãochín. Các tế bào thần kinh 5-HT, mình đã giàu 5-HT1A autoreceptors trong suốt các sợi nhánh và soma. Bằng chứng cũng hỗ trợ đề xuất 5-HT kích thích phát hành S100b từ gần đó astrocytes (mà chịu thụ thể 5-HT1A), và liên kết S100b 5-HT-astrocytic này cung cấp hỗ trợ nuôi tiến trophic quan trọng cho sự sống còn và phát triển của tế bào thần kinh 5-HT. Rượu sẽ xuất hiện để ức chế các tương tác trophic tình giữa phát triển tế bào thần kinh 5-HT và gần đó astrocytes (122, 123), và đồng thời điều trị với 5-HT1A variandole trong thời gian trước khi sinhtiếp xúc với rượu sẽ xuất hiện để khôi phục lại hỗ trợ (118). Độc lập phát hiện từ hai phòng thí nghiệm khác nhau chỉ để giảm S100b astrocytes trong rượu tiếp xúc (107, 124). Nếu công tác phòng chống serotonergic dysgenesis bởi 5-HT1A variandole có thể được xác nhận và hiển thị để khôi phụcmục tiêu phát triển bình thường của não trước bình thường quy định bằng đầu 5-HT innervation, nó có thể cung cấp một sự can thiệp pharmacotherapeutic tiềm năng khi nặng, đang diễn ra bà mẹ uống nơi con nguy cơ cho FASD. Điều trị bằng phụ thuộc vào hoạt động Neuroprotective peptide. Các dẫn xuất của các phân tử được gọi làphụ thuộc vào hoạt động neuroprotective protein (ADNP) và yếu tố hoạt động phụ thuộc vào neuroprotective (ADNF) gần đây đã được xác định là đại lý trị liệu tiềm năng cho ethanol gây ra teratogenesis (125). Trong não, ADNP và ADNF được tổng hợp ở glia, và phát hành của họ được quy định bởi loại peptide ruột. Hai peptide liên kết với ADNF, ADNF14 (VLGG SALLRSIPA) và SAL (SALLRSIPA, cũng được gọi là ADNF-9) đã được xác định là có một chức năng cực mạnh neurotrophic. Peptide 8 acid amin với dưới hình thức ADNP, NAP (NAPVSIPQ), làcũng xác định là một đại lý neuroprotective rất mạnh là hiệu quả chống lại một số loại xúc phạm thần kinh (bao gồm cả ischemia và căng thẳng oxy hoá) ở nồng độ femtomolar(126-128). Câ và đồng nghiệp là người đầu tiên để preclinically thử nghiệm cho dù ngủ trưa hay SAL có hiệu quả có thể ngăn chặn ethanol teratogenesis (125). Họ đã cho thấy rằng NAP hoặc tổ hợp các giấc ngủ ngắn và SAL có thể ngăn chặn sự sụp đổ của bào thai của phôi chuột C57BL/6J gây ra bởi lượng tiêm một liều cao ethanol để những con chuột mang thai trong midgestation (E8), ngay cả khi được đưa ra lên đến 1 giờ sau khi tiêm cồn.In a series of studies, Zhou and colleagues (129) have evaluated SAL treatments in the C57BL/6 mouse model previously described. The concurrent treatments of SAL with an ethanol liquid diet (during and after neural tube development) were found to significantly ameliorate the neural tube perforation and ventral canal closure anomalies typically observed with the gestational ethanol liquid diet exposure. The fetal body weight was increased by SAL, which also restored brain weight, brain volume, and regional brain size and specifically prevented reductions infetal cortical thickness. This antagonism of the midline developmental deficits, brain growth deficits, and forebrain dysgenesis induced by alcohol during this period of brain development suggests that these peptides may have potential use as a pharmacotherapeutic intervention against fetal, alcohol-induced CNS damage.

Kết quả (Việt) 2:

Tiếp xúc với rượu trước khi sinh cho một thời gian dài hơn (E7-E14) đã gây ra ít tế bào thần kinh 5-HT để di chuyển ra khỏi đường giữa đến vị trí cuối cùng của họ trong vòng raphe tại E15 (107, 109) và tiếp xúc rượu mở rộng hơn (E7-E18) giảm tổng số tế bào thần kinh 5-HT cả trong bào thai trong ngắn hạn và trong thanh niên (110). Điều này phát triển chậm và bất thường của tế bào thần kinh 5-HT cũng cho thấy kết quả chậm và giảm 5-HT innervation của não trước của thai nhi đang phát triển (62).
Những nghiên cứu ở chuột cho thấy chung rằng sự phát triển của hệ thống serotonin, bao gồm tế bào thần kinh , tế bào sống, di cư, phát triển tự nhiên neurite và thời gian đến tại khu vực não trước đích, có thể được công cách đáng kể bởi sự tiếp xúc rượu trong khi
phát triển. Cho rằng 5-HT phục vụ như là một tín hiệu điều chỉnh cho sự khác biệt, sự mỏng vỏ não và giảm mật độ tế bào của não trước phôi trễ có thể được do
giảm innervation 5-HT và 5-HT tín hiệu trong suốt giữa các giai đoạn cuối thai ở chuột (62).
Điều trị bằng 5-HT1A agonists. Sự phát triển tổn thương của tế bào thần kinh 5-HT của rượu trước khi sinh
tiếp xúc ở chuột đã được báo cáo là bị ngăn cản bởi điều trị đồng thời với 5-HT1A agonists buspirone và ipsapirone (116-119). Các thụ thể 5-HT1A đã được đề xuất như là quan tác động trung gian 5-HT truyền tín hiệu cho các tế bào thần kinh và sự khác biệt của các tế bào thần kinh mang các thụ thể (111, 120, 121). Các biểu hiện của thụ thể 5-HT1A là cao nhất trong quá trình phát triển não sớm và sẽ giảm ở hầu hết các vùng não như não
trưởng thành. Các tế bào thần kinh 5-HT tự có autoreceptors 5-HT1A phong phú trong suốt sợi nhánh và soma của họ. Bằng chứng cũng hỗ trợ các ý kiến cho rằng 5-HT kích thích phát hành S100b từ bào hình sao gần đó (mà chịu thụ thể 5-HT1A), và liên kết S100b 5-HT-astrocytic này cung cấp hỗ trợ dinh dưỡng thức ăn tiến quan trọng cho sự sống còn và phát triển của 5 HT tế bào thần kinh. Rượu xuất hiện để ức chế các tương tác dinh dưỡng đối ứng giữa các tế bào thần kinh phát triển 5-HT và tế bào hình sao gần đó (122, 123), và điều trị đồng thời với thuốc chủ vận 5-HT1A trong thai
tiếp xúc với rượu xuất hiện để khôi phục lại sự hỗ trợ (118). Phát hiện độc lập từ hai phòng thí nghiệm khác nhau chỉ để giảm các tế bào hình sao S100b trong rượu tiếp xúc (107, 124). Nếu công tác phòng chống loạn serotonin bằng chất chủ vận 5-HT1A có thể được khẳng định và thể hiện để khôi phục
phát triển bình thường của các mục tiêu não trước bình thường theo quy định của đầu innervation 5-HT, nó có thể cung cấp một sự can thiệp dược lý tiềm năng khi nặng, uống mẹ liên tục đặt ra con non có nguy cơ cho fasd.
Điều trị bằng Hoạt động-Dependent vệ thần kinh peptide. Các dẫn xuất của các phân tử được gọi là
protein hoạt động bảo vệ thần kinh phụ thuộc (ADNP) và hệ thần kinh hoạt động, phụ thuộc (ADNF) gần đây đã được xác định là tác nhân điều trị tiềm năng cho teratogenesis ethanol gây ra (125). Trong não, ADNP và ADNF được tổng hợp trong bào thần kinh đệm, và phát hành của họ được quy định bởi peptide ruột vận mạch. Hai peptide gắn với ADNF, ADNF14 (VLGG SALLRSIPA) và SAL (SALLRSIPA, cũng gọi là ADNF-9) đã được xác định là có một chức năng dinh dưỡng thần kinh cực mạnh. Một hình thức peptide axit amin 8 của ADNP, NAP (NAPVSIPQ), đã
cũng xác định như một chất bảo vệ thần kinh rất mạnh, có hiệu quả đối với một số loại nhục mạ thần kinh (bao gồm thiếu máu và oxy hóa) ở nồng độ femtomolar
(126-128). Spong và cộng sự là những người đầu tiên preclinically kiểm tra xem NAP hoặc SAL có hiệu quả có thể ngăn chặn ethanol teratogenesis (125). Họ đã cho thấy rằng NAP hoặc sự kết hợp của NAP và SAL có thể ngăn chặn sự sụp đổ của thai nhi của phôi C57BL / 6J gây ra bằng cách tiêm phúc mạc của một liều cao của ethanol với những con chuột mang thai trong midgestation (E8), ngay cả khi cho lên đến 1 giờ sau khi tiêm ethanol .
phương pháp điều trị SAL trong một loạt các nghiên cứu, Zhou và đồng nghiệp (129) đã đánh giá trong mô hình chuột C57BL / 6 mô tả trước đây. Các phương pháp điều trị đồng thời của SAL với một chế độ ăn uống ethanol lỏng (trong và sau khi phát triển ống thần kinh) đã được tìm thấy để cải thiện đáng kể thủng ống thần kinh và dị thường đóng cửa rạch bụng thường quan sát với ethanol thai tiếp xúc với chế độ ăn uống chất lỏng. Trọng lượng cơ thể của thai nhi đã tăng SAL, mà còn phục hồi cân não, khối lượng não, và kích thước não khu vực và giảm ngăn chặn đặc biệt trong
độ dày vỏ não của thai nhi. Đối kháng này của thâm hụt đường giữa phát triển, thâm hụt ngân sách tăng trưởng não, và não trước loạn gây ra bởi rượu trong giai đoạn này của sự phát triển não bộ cho thấy rằng các peptide có thể có tiềm năng sử dụng như là một can thiệp dược lý đối với thai nhi, do rượu CNS thiệt hại.