the 4Fe-4S cluster in IRP1 while st

the 4Fe-4S cluster in IRP1 while stabilizing IRP2, allowing IRP1 and IRP2 to bind IREs in 5′-UTR ferritin mRNA (translational block) and 3′-UTR transferrin receptor-1 mRNAs (mRNA stabilization). As a re- sult, iron-deficient cells produce less ferritin (decreasing iron storage
capacity) and more transferrin receptor-1 (increasing iron transport)
to maintain iron homeostasis [117,120]. In the last decade several new iron transport and metabolism genes such as Divalent Metal Transporter 1 (DMT1) and ferroportin (Fpn) [117] were discovered.
The identification of IREs present in the 5′- or 3′-UTR of Fpn and
DMT1 mRNAs strengthens the view of the IRE-IRP regulatory system
as the primary post-transcriptional mechanism of the majority of iron
metabolism genes tightly regulated by iron (Fig. 7). In addition, other
genes are regulated by the IRE-IRP system, such as NADH dehydroge-
nase (ubiquinone) Fe-S protein 1 (NDUFS1) [123], Alzheimer's amy-
loid precursor protein (APP) [124], hydroxyacid oxidase 1 (HAO-1)
[125], myotonic dystrophy kinase-related Cdc42-binding kinase
alpha (MRCK) [126], cell division cycle 14 homolog A (CDC14A)
[127], delta-aminolevulinate synthase 2 (ALAS2) [128], and hypoxia
inducible factor-2 alpha (HIF-2) [129] (Fig. 7).
The fact that IRP1 contains a 4Fe-4S cluster implies that it may be

Fig. 7. Regulation of IRP-IRE interactions. Under iron rich conditions, IRP1 contains a
[4Fe-4S] cluster and is unable to bind to the IRE, though loss of iron from the cluster (destabilization) under iron deficient conditions allows IRP1 to bind to the IRE. IRP2 does not contain a [4Fe-4S] cluster and is degraded by F-box/LRR-repeat protein 5
(FBXL5)-dependent ubiquitination. Iron chelators, nitric oxide (NO), hypoxia, and hy-
drogen peroxide (H2O2) increase IRP/IRE interaction. H2O2 destabilizes the [4Fe-4S]
cluster of IRP1 and also stabilizes IRP2 protein by preventing FBXL5-dependent ubiqui-
tination. Increasing IRP-IRE interaction in 5′UTR results in translational block of ferritin
(Ft), ferroportin (Fpn), aminolevulinic acid synthase-2 (ALAS2), hypoxia inducible
factor-2 (HIF-2), amyloid precursor protein (APP), and NADH dehydrogenase (ubi-
quinone) Fe-S protein 1 (NDUFS1) genes, but in the 3′UTR it results in mRNA stabiliza-
tion of transferrin receptor (TfR), divalent metal transporter 1 (DMT1), hydroxyacid
oxidase 1 (HAO-1), myotonic dystrophy kinase-related Cdc42-binding kinase alpha
(MRCK), and CDC14 cell division cycle 14 homolog A (CDC14A).

storage/detoxification and less transferrin receptor-1 to halt iron
transport into the cells, ultimately reducing excess intracellular iron.
In contrast, iron-deficient conditions facilitate the disassembly of

subject to redox regulation. Indeed, H2O2 was shown to convert, or
destabilize, the 4Fe-4S cluster of IRP1 (inactive) to a 3Fe-4S cluster
(active) (Fig. 7) through loss of a single iron [122], and ferritin protein
expression was transiently downregulated after H2O2 exposure
[78,130] through increased IRP1 binding to the IRE, though followed
by upregulation of ferritin by transcriptional activation of the ferritin gene via the ARE [78]. The question that arises is whether increased
IRP1-IRE binding is the direct effect of H2O2 on the 4Fe-4S cluster.
When IRP1 was directly incubated with H2O2 in vitro, there was no
increase in IRP1 binding to IRE [122,130], suggesting that destabiliza-
tion of the 4Fe-4S cluster is not sufficient for IRP1 binding to IREs in
response to H2O2, implying that H2O2 activates an alternate signaling
pathway leading to additional posttranslational modifications of IRP1
for increased IRE binding. Nitric oxide (NO) was also found to in-
crease IRP1 binding to the IRE through destabilization of the 4Fe-4S
cluster [131,132] (Fig. 7). The redox-regulated PKC was shown to

Kết quả (Việt) 1:

4Fe-4S cụm ở IRP1 trong khi ổn định IRP2, cho phép IRP1 và IRP2 để ràng buộc IREs trong 5 '-Maldegem ferritin mRNA (tịnh khối) và 3 '-Maldegem transferrin receptor-1 mRNAs (mRNA ổn định). Như một re-ra, thiếu sắt tế bào sản xuất ít ferritin (giảm lưu trữ sắt công suất) và thêm transferrin receptor-1 (tăng vận tải sắt) để duy trì sắt homeostasis [117,120]. Trong thập kỷ qua một vài mới sắt vận tải và chuyển hóa gen như tương kim loại vận chuyển 1 (DMT1) và ferroportin (Fpn) [117] đã được phát hiện. Việc xác định các IREs hiện nay tại 5 ' - hoặc 3 '-Maldegem của Fpn và DMT1 mRNAs tăng cường giao diện của hệ thống pháp lý IRE-IRP như cơ chế chính post-transcriptional của đa số sắt sự trao đổi chất gen quy định chặt chẽ của sắt (hình 7). Ngoài ra, khác gen được quy định bởi IRE-IRP thống, chẳng hạn như NADH dehydroge- nase (ubiquinone) Fe-S protein 1 (NDUFS1) [123], Alzheimer amy - loid tiền thân của protein (APP) [124], hydroxyacid oxidase 1 (HAO-1) [125], myotonic dystrophy kinase liên quan Cdc42-ràng buộc kinase Alpha (MRCK) [126], phân chia tế bào chu kỳ 14 homolog (CDC14A) [127], delta-aminolevulinate synthase 2 (ALAS2) [128], và hypoxia inducible yếu tố-2 alpha (HIF-2) [129] (hình 7). Một thực tế rằng IRP1 có chứa một cụm 4Fe-4S ngụ ý rằng nó có thể Hình 7. Quy định về IRP IRE tương tác. Điều kiện sắt phong phú, IRP1 chứa một [4Fe-4S] cụm và không thể liên kết với IRE, mặc dù giảm cân sắt từ cụm (destabilization) trong điều kiện thiếu sắt cho phép IRP1 liên kết với IRE. IRP2 không chứa một cụm [4Fe-4S] và suy thoái của protein F-hộp/LRR-lặp lại 5 (FBXL5)-phụ thuộc ubiquitination. Sắt chelators, nitric oxide (NO), ôxy và hy- Drogen peroxide (H2O2) tăng IRP/IRE tương tác. H2O2 destabilizes [4Fe-4S] cụm IRP1 và cũng ổn định IRP2 protein bằng cách ngăn chặn phụ thuộc FBXL5 ubiqui - tination. Tăng IRP IRE tương tác trong các kết quả 5′UTR trong tịnh khối ferritin (Ft), ferroportin (Fpn), aminolevulinic acid synthase-2 (ALAS2), hypoxia inducible yếu tố-2 (HIF-2), protein tiền chất amyloid (APP) và NADH dehydrogenaza (ubi- gen quinone) Fe-S protein 1 (NDUFS1), nhưng trong 3′UTR nó kết quả trong mRNA stabiliza - tion transferrin receptor (TfR), vận chuyển kim loại tương 1 (DMT1), hydroxyacid oxidase 1 (HAO-1), myotonic dystrophy kinase liên quan Cdc42-ràng buộc kinase alpha (MRCK), và phân chia tế bào CDC14 chu kỳ 14 homolog (CDC14A). lưu trữ/giải độc và ít thụ thể transferrin-1 ngăn chặn sắt vận chuyển vào các tế bào, cuối cùng làm giảm dư thừa sắt nội bào. Ngược lại, điều kiện thiếu hụt sắt tạo thuận lợi cho việc tháo gỡ tùy thuộc vào quy định redox. Thật vậy, H2O2 đã được hiển thị để chuyển đổi, hoặc mất ổn định, cụm 4Fe-4S IRP1 (không hoạt động) vào một cụm 3Fe-4S (active) (Fig. 7) through loss of a single iron [122], and ferritin protein expression was transiently downregulated after H2O2 exposure [78,130] through increased IRP1 binding to the IRE, though followed by upregulation of ferritin by transcriptional activation of the ferritin gene via the ARE [78]. The question that arises is whether increased IRP1-IRE binding is the direct effect of H2O2 on the 4Fe-4S cluster. When IRP1 was directly incubated with H2O2 in vitro, there was no increase in IRP1 binding to IRE [122,130], suggesting that destabiliza- tion of the 4Fe-4S cluster is not sufficient for IRP1 binding to IREs in response to H2O2, implying that H2O2 activates an alternate signaling pathway leading to additional posttranslational modifications of IRP1 for increased IRE binding. Nitric oxide (NO) was also found to in- crease IRP1 binding to the IRE through destabilization of the 4Fe-4S cluster [131,132] (Fig. 7). The redox-regulated PKC was shown to

Kết quả (Việt) 2:

cụm 4Fe-4S trong IRP1 khi ổn định IRP2, cho phép IRP1 và IRP2 để ràng buộc IRES trong 5'-UTR ferritin mRNA (khối tịnh) và 3'-UTR transferrin thụ 1 mRNA (mRNA ổn định). Là một sult lại, các tế bào thiếu chất sắt tạo ra ít ferritin (giảm dự trữ sắt
công suất) và nhiều hơn nữa transferrin receptor-1 (vận chuyển sắt tăng)
để duy trì homeostasis sắt [117.120]. Trong một số gen vận chuyển sắt và sự trao đổi chất mới thập kỷ qua như Divalent kim loại Transporter 1 (DMT1) và ferroportin (Fpn) [117] đã được phát hiện.
Việc xác định IRES mặt trong 5'- hoặc 3'-UTR của Fpn và
DMT1 mRNA củng cố quan điểm của hệ thống quản IRE-IRP
như các cơ chế sau phiên mã chính của đa số sắt
gen chuyển hóa quy định chặt chẽ bởi sắt (Hình. 7). Ngoài ra, khác
gen được quy định bởi hệ thống IRE-IRP, như NADH dehydroge-
Nase (ubiquinone) Fe-S protein 1 (NDUFS1) [123], amy- Alzheimer
protein loid tiền thân (APP) [124], hydroxyacid oxidase 1 (HẢO-1)
[125], myotonic kinase liên quan đến Cdc42-ràng buộc kinase
alpha (MRCK) [126], chu trình phân chia tế bào 14 homolog A (CDC14A)
[127], delta-aminolevulinate synthase 2 (ALAS2) [ 128], và giảm oxy
cảm ứng factor-alpha 2 (HIF-2) [129] (Hình 7)..
thực tế là IRP1 chứa một cụm 4Fe-4S ngụ ý rằng nó có thể hình. 7. Quy chế của tương tác IRP-IRE. Trong điều kiện giàu sắt, IRP1 chứa một [4Fe-4S] cụm và không thể liên kết với các IRE, mặc dù mất sắt từ cluster (bất ổn) trong điều kiện thiếu sắt cho phép IRP1 để ràng buộc vào IRE. IRP2 không chứa [4Fe-4S] cluster và được phân hủy bởi F-box / LRR-repeat protein 5 (FBXL5) ubiquitination -dependent. Sắt chelators, oxit nitric (NO), thiếu oxy, và hy- drogen peroxide (H2O2) tăng IRP / tương tác IRE. H2O2 destabilizes các [4Fe-4S] cụm IRP1 và cũng ổn định protein IRP2 bằng cách ngăn chặn FBXL5 phụ thuộc ubiqui- tination. Tăng sự tương tác IRP-IRE trong kết quả 5'UTR trong khối tịnh của ferritin (Ft), ferroportin (Fpn), aminolevulinic axit synthase-2 (ALAS2), thiếu oxy cảm ứng yếu tố-2 (HIF-2), protein amyloid precursor ( APP), và NADH dehydrogenase (ubi- quinone) Fe-S protein 1 (NDUFS1) gen, nhưng trong 3'UTR nó kết quả trong mRNA stabiliza- tion của thụ thể transferrin (TFR), hóa trị hai kim loại vận chuyển 1 (DMT1), hydroxyacid oxidase 1 (HẢO-1), myotonic loạn dưỡng kinase liên quan đến Cdc42-ràng buộc kinase alpha (MRCK), và phân chia tế bào CDC14 chu kỳ 14 homolog A (CDC14A). lưu trữ / giải độc và ít transferrin receptor-1 để ngăn chặn sắt vận chuyển vào tế bào, cuối cùng làm giảm chất sắt trong tế bào dư thừa. Ngược lại, điều kiện thiếu chất sắt tạo điều kiện tháo gỡ các đối tượng quy định oxi hóa khử. Thật vậy, H2O2 đã được hiển thị để chuyển đổi, hoặc làm mất ổn định, cụm 4Fe-4S của IRP1 (không hoạt động) đến một cụm 3Fe-4S (đang hoạt động) (Hình 7). Qua mất mát của một bàn ủi duy nhất [122], và protein ferritin biểu hiện là thoáng downregulated sau khi tiếp xúc H2O2 [78.130] thông qua tăng IRP1 liên kết với các IRE, mặc dù tiếp bởi điều hòa tăng ferritin bằng cách kích hoạt phiên mã của gen ferritin qua đƯỢC [78]. Các câu hỏi phát sinh là liệu tăng IRP1-IRE ràng buộc là tác động trực tiếp của H2O2 trên cụm 4Fe-4S. Khi IRP1 được ủ trực tiếp với H2O2 trong ống nghiệm, không có sự gia tăng trong IRP1 ràng buộc để IRE [122.130], cho thấy destabiliza đó - tion của cụm 4Fe-4S là không đủ cho IRP1 ràng buộc để IRES trong phản ứng với H2O2, ngụ ý rằng H2O2 kích hoạt một tín hiệu thay thế con đường dẫn đến sự thay đổi posttranslational thêm IRP1 cho tăng IRE ràng buộc. Nitric oxide (NO) cũng đã được tìm thấy trọn trong nếp IRP1 liên kết với các IRE qua bất ổn của 4Fe-4S cụm [131.132] (Hình. 7). Các PKC oxi hóa khử quy định đã được hiển thị để