5.4. Clinical impact of genetic var

5.4. Clinical impact of genetic variation
5.4.1. CYP3A4
In agreement with a decreasing effect of the *22 variant on CYP3A4
expression, patients treatedwith atorvastatin, simvastatin, or lovastatin
who were carriers of the T allele required 1.7- to 5-fold reduced statin
doses compared to non-T carriers for optimal lipid control (Wang et
al., 2011). Significant association of CYP3A4*22 with decreased
2-OH-atorvastatin/atorvastatin AUC0–∞ ratio was observed in
atorvastatin-treated volunteers (Klein et al., 2012). The association of
CYP3A4*22 with simvastatin lipid-lowering response was also shown
in another clinical study (Elens et al., 2011a). Furthermore, renal transplant
recipients who were carriers of the low-expressor T-allele had
a 33% reduced mean daily-dose requirement to reach the same
tacrolimus blood concentration compared to homozygotes for the
wild type allele (Elens et al., 2011b) and 1.6 to 2.0-fold higher
dose-adjusted trough blood levels of tacrolismus and cyclosporine in
stable renal transplant patients (Elens et al., 2011c). Despite these consistent
reports, the rather low frequency of this intron 6 variant (global
minor allele frequency 2.1%, Caucasians 3–8%; Table 1) limits its contribution
to overall CYP3A4 variability.
5.4.2. CYP3A5
Associations with CYP3A5 genotype were reported, for example,
for the immunosuppressant tacrolimus (Hesselink et al., 2003;
Anglicheau et al., 2007; Elens et al., 2011b); the antihypertensive verapamil
(Jin et al., 2007), and the HIV protease inhibitor saquinavir
(Josephson et al., 2007). Tacrolimus-related nephrotoxicity is clinically
highly relevant and dose adjustment of tacrolimus by therapeutic
drug monitoring is common clinical practice in renal transplant patients
as recommended by the European consensus conference report
(Wallemacq et al., 2009). To elucidate underlying mechanisms several
studies investigated the contribution of CYP3A5 genetics demonstrating
a strong association between the deficient allele CYP3A5*3
and lower tacrolimus clearance, higher blood concentrations, and
lower dose requirements (Staatz et al., 2010a, 2010b). In a large cohort
of ‘real-world’ kidney transplant recipients (n=446) on
tacrolimus steady state concentrations, CYP3A5*3 alone explained
39% of the variability of tacrolimus blood concentration to dose
(C/D) ratio, compared to 46% explained by clinical covariates and
CYP3A5*3 together (Birdwell et al., 2012). In another trial a predictive
model that included age, ethnicity and concomitant use of medications
explained ~30% of the variability in tacrolimus dosing, which increased
to 58% by including CYP3A5*3 genotype (Wang et al., 2010c).
Thus, clinical variables and CYP3A5 pharmacogenetics explain approximately
one-half of the interindividual variability in tacrolimus
C/D ratio, suggesting that algorithms for pharmacogenetics-guided
tacrolimus dosing should be helpful for clinical practice.

Kết quả (Việt) 1:

5.4. lâm sàng tác động của biến đổi di truyền5.4.1. CYP3A4Trong thỏa thuận với một hiệu ứng giảm của các * 22 biến thể trên CYP3A4biểu hiện, bệnh nhân treatedwith atorvastatin, simvastatin hay lovastatinnhững người đã là tàu sân bay của alen T yêu cầu 1.7 - với 5 - fold giảm statinliều so với tàu sân bay-T cho điều khiển tối ưu lipid (Wang etAl., năm 2011). Các Hiệp hội quan trọng của CYP3A4 * 22 với giảm2-OH-atorvastatin/atorvastatin AUC0-∞ tỷ lệ đã được quan sát thấy ởđiều trị atorvastatin tình nguyện viên (Klein và ctv., năm 2012). Hiệp hội cácCYP3A4 * 22 với simvastatin lipid làm giảm phản ứng cũng được hiển thịtrong nghiên cứu lâm sàng khác (Elens và ctv., 2011a). Hơn nữa, ghép thậnngười tàu sân bay thấp-expressor T-allele nhận cónghĩa là một 33% giảm liều hàng ngày yêu cầu để đạt được như vậytacrolimus máu nồng độ so với homozygotes cho cáchoang dã loại alen (Elens et al., 2011b) và 1.6 để 2.0-fold caođiều chỉnh liều trough máu tacrolismus và cyclosporine trongổn định bệnh nhân ghép thận (Elens và ctv., 2011c). Mặc dù những phù hợpbáo cáo, tần số khá thấp của phiên bản intron 6 này (toàn cầutiểu allele tần số 2.1%, Caucasians 3-8%; Giới hạn bảng 1) đóng góp của nócho tổng thể CYP3A4 biến đổi.5.4.2. CYP3A5Các Hiệp hội với các kiểu gen CYP3A5 đã được báo cáo, ví dụ:cho immunosuppressant tacrolimus (Hesselink et al., 2003;Anglicheau et al., 2007; Elens et al., 2011b); antihypertensive verapamil(Jin et al., 2007), và saquinavir chất ức chế protease HIV(Josephson et al., 2007). Thận liên quan đến Tacrolimus là lâm sàngcó liên quan cao và liều điều chỉnh tacrolimus bằng cách điều trịma túy giám sát là phổ biến thực hành lâm sàng trong bệnh nhân ghép thậntheo khuyến cáo của báo cáo hội nghị Châu Âu đồng thuận(Wallemacq et al., 2009). Để làm sáng tỏ cơ chế tiềm ẩn một sốnghiên cứu điều tra sự đóng góp của CYP3A5 di truyền học chứng minhmột liên kết mạnh mẽ giữa các alen thiếu CYP3A5 * 3và giải phóng mặt bằng thấp tacrolimus, nồng độ cao hơn của máu, vàthấp hơn các yêu cầu liều (Staatz et al., 2010a, 2010b). Trong quân đội lớncủa 'thế giới thực' thận ghép người nhận (n = 446) trêntacrolimus ổn định nồng độ bang, CYP3A5 * 3 một mình giải thích39% của sự biến đổi của tacrolimus máu tập trung vào liềuTỷ lệ (C/D), so với 46% được giải thích bởi covariates lâm sàng vàCYP3A5 * 3 với nhau (Birdwell và ctv., năm 2012). Trong một thử nghiệm một kiểuMô hình bao gồm tuổi, dân tộc và concomitant sử dụng thuốcgiải thích ~ 30% của biến đổi trong tacrolimus cu, gia tăngvới 58% bằng cách bao gồm CYP3A5 * 3 kiểu gen (Wang và ctv., 2010c).Vì vậy, biến lâm sàng và CYP3A5 pharmacogenetics giải thích khoảngmột nửa của sự biến đổi interindividual ở tacrolimusTỷ lệ C/D, gợi ý rằng các thuật toán cho pharmacogenetics-hướng dẫntacrolimus liều nên rất hữu ích cho thực hành lâm sàng.

Kết quả (Việt) 2:

5.4. Tác động lâm sàng của sự biến đổi di truyền
5.4.1. CYP3A4
Trong thỏa thuận với một hiệu ứng giảm của biến * 22 trên CYP3A4
biểu hiện, bệnh nhân treatedwith atorvastatin, simvastatin, lovastatin hoặc
người được người vận chuyển của các alen T cần 1.7- 5-gấp giảm statin
liều so với các hãng phi-T cho lipid tối ưu kiểm soát (Wang et
al., 2011). Liên kết quan trọng của CYP3A4 * 22 với giảm
2-OH-atorvastatin / atorvastatin tỷ lệ AUC0-∞ đã được quan sát ở
các tình nguyện viên atorvastatin được điều trị (Klein et al., 2012). Sự kết hợp của
CYP3A4 * 22 với phản ứng hạ lipid máu simvastatin cũng đã được thể hiện
trong một nghiên cứu lâm sàng (Elens et al., 2011a). Hơn nữa, ghép thận
người nhận là tàu sân bay của T-alen thấp expressor đã
33% giảm nhu cầu hàng ngày liều trung bình để đạt được cùng một
nồng độ tacrolimus trong máu so với đồng hợp tử cho các
loại hoang dã alen (Elens et al., 2011b) và 1,6 đến 2,0 lần cao hơn
liều điều chỉnh máng máu của tacrolismus và cyclosporine trong
bệnh nhân ghép thận ổn định (Elens et al., 2011c). Mặc dù có những thống nhất
báo cáo, các tần số khá thấp của intron 6 biến thể này (toàn cầu
nhỏ tần số alen 2.1%, người da trắng 3-8%; Bảng 1) hạn chế đóng góp của mình
để biến CYP3A4 tổng thể.
5.4.2. CYP3A5
hội với CYP3A5 kiểu gen đã được báo cáo, ví dụ,
cho tacrolimus ức chế miễn dịch (Hesselink et al, 2003;.
Anglicheau et al, 2007;. Elens et al, 2011b.); các verapamil hạ huyết áp
(Jin et al., 2007), và các chất ức chế protease HIV saquinavir
(Josephson et al., 2007). Thận Tacrolimus liên quan đến lâm sàng là
rất phù hợp và liều điều chỉnh của tacrolimus bởi trị liệu
giám sát ma túy được thực hành lâm sàng thường gặp ở bệnh nhân ghép thận
theo khuyến cáo của các báo cáo hội nghị đồng thuận của châu Âu
(Wallemacq et al., 2009). Để làm sáng tỏ cơ chế cơ bản một số
nghiên cứu điều tra sự đóng góp của di truyền CYP3A5 thể hiện
một liên kết mạnh mẽ giữa các CYP3A5 thiếu alen * 3
và giải phóng mặt bằng tacrolimus thấp, nồng độ trong máu cao hơn, và
yêu cầu liều thấp hơn (Staatz et al., 2010a, 2010b). Trong một tập hợp lớn
của người được ghép thận 'thực tế' (n = 446) về
nồng độ tacrolimus trạng thái ổn định, CYP3A5 * 3 một mình giải thích
39% sự biến đổi của nồng độ tacrolimus trong máu với liều lượng
(C / D) tỷ lệ, so với 46 % giải thích bởi biến số lâm sàng và
CYP3A5 * 3 với nhau (Birdwell et al., 2012). Trong một thử nghiệm khác một tiên đoán
mô hình bao gồm tuổi tác, dân tộc, đồng thời sử dụng
giải thích ~ 30% của những biến đổi trong tacrolimus liều, trong đó tăng lên
đến 58% bằng cách bao gồm CYP3A5 * 3 kiểu gen (Wang et al., 2010c).
Như vậy, lâm sàng biến và Dược CYP3A5 giải thích khoảng
một nửa số biến thiên interindividual trong tacrolimus
tỷ lệ C / D, gợi ý rằng các thuật toán cho Dược-hướng dẫn
tacrolimus liều nên rất hữu ích cho thực hành lâm sàng.