LACTATETo adapt to oxygen deprivati

LACTATE
To adapt to oxygen deprivation, hypoxic cancer cells undergo a dramatic alteration of cellular glucose metabolism characterized by a high glycolytic activity. HIF-1 plays a central role in this metabolic switch by inducing the expression of multiple genes involved in glucose uptake and metabolism. In addition, HIF-1 regulates the expression of monocarboxylate transporter 4 and pyruvate dehydrogenase kinase 1, thereby inhibiting the conversion of pyruvate to acetyl CoA. The accumulation of pyruvate in cell prevents its metabolism through the tricarboxylic acid cycle in mitochondria. Pyruvate is subsequently reduced to lactate and finally released from the tumor cells. It has been recently reported that cancer cells escape immune response through the release of lactate in the microenvironment and the presence of a low extracellular pH, as a consequence of the “Warburg effect” induced under hypoxia In vivo and in vitro evidence has been provided indicating that tumor derived lactate directly and indirectly alters NK cell functions. The direct effect involves the impairment of the cytolytic activity of NK cells by downregulating NKp46 expression and reducing perforin/granzyme B production. Moreover, lactate affects the NK-mediated killing indirectly through the increased MDSCs generation from mouse bone marrow, thus creating an immunosuppressive microenvironment. Interstingly, these immunosuppressive effects were efficiently reverted in a lactate dehydrogenase A-depleted cancer model.

Kết quả (Việt) 1:

LACTATEĐể thích ứng với thiếu thốn oxy, hypoxic ung thư tế bào trải qua một thay đổi đáng kể của sự trao đổi chất glucose di động đặc trưng bởi một hoạt động glycolytic cao. HIF-1 đóng một vai trò trung tâm trong chuyển đổi trao đổi chất này bởi gây ra sự biểu hiện của nhiều gen tham gia vào sự hấp thu glucose và sự trao đổi chất. Ngoài ra, HIF-1 quy định sự biểu hiện của monocarboxylate vận chuyển 4 và pyruvat dehydrogenase kinase 1, do đó ức chế chuyển đổi pyruvat axetyl CoA. Sự tích tụ của pyruvat trong tế bào ngăn cản sự trao đổi chất của nó thông qua chu trình axit tricarboxylic trong ti thể. Pyruvat sau đó giảm xuống lactate và cuối cùng phát hành từ các tế bào khối u. Nó đã được gần đây báo cáo rằng ung thư tế bào thoát khỏi phản ứng miễn dịch thông qua việc phát hành của lactate trong microenvironment và sự hiện diện của một ngoại bào pH thấp, do hậu quả của Warburg "hiệu quả" gây ra theo hypoxia tại vivo và trong ống nghiệm bằng chứng đã được cung cấp chỉ ra rằng lactate khối u có nguồn gốc trực tiếp và gián tiếp làm thay đổi chức năng tế bào NK. Các hiệu ứng trực tiếp liên quan đến việc suy giảm của các hoạt động cytolytic của NK các tế bào bởi downregulating NKp46 biểu hiện và giảm sản xuất B perforin/granzyme. Hơn nữa, lactate ảnh hưởng đến vụ giết người qua trung gian NK gián tiếp thông qua các thế hệ MDSCs tăng từ chuột tủy xương, do đó việc tạo ra một microenvironment immunosuppressive. Interstingly, các hiệu ứng immunosuppressive đã hiệu quả trở lại trong một mô hình bệnh ung thư đã cạn kiệt A lactate dehydrogenase.

Kết quả (Việt) 2:

Lactate
Để thích ứng với thiếu ôxy, tế bào ung thư não thiếu oxy trải qua một sự thay đổi đáng kể trong quá trình chuyển hóa glucose ở tế bào đặc trưng bởi một hoạt động glycolytic cao. HIF-1 đóng một vai trò trung tâm trong chuyển đổi chuyển hóa này bằng cách gây sự biểu hiện của nhiều gen liên quan đến sự hấp thu glucose và chuyển hóa. Ngoài ra, HIF-1 quy định các biểu hiện của monocarboxylate vận chuyển 4 và pyruvate dehydrogenase kinase 1, do đó ức chế sự chuyển đổi của pyruvate để acetyl CoA. Sự tích tụ của pyruvate trong tế bào ngăn cản sự trao đổi chất của mình thông qua các chu trình acid tricarboxylic trong ty thể. Pyruvate là sau đó được giảm xuống lactate và cuối cùng phát hành từ các tế bào khối u. Nó đã được báo cáo gần đây rằng các tế bào ung thư thoát khỏi phản ứng miễn dịch thông qua việc phát hành của lactate trong vi môi trường và sự hiện diện của một bào pH thấp, như một hệ quả của "hiệu ứng Warburg" gây ra dưới tình trạng thiếu oxy trong cơ thể và bằng chứng in vitro đã được cung cấp cho thấy rằng khối u có nguồn gốc lactate trực tiếp và gián tiếp làm thay đổi chức năng của tế bào NK. Tác động trực tiếp liên quan đến việc suy giảm của hoạt động tiêu tế bào của các tế bào NK bởi downregulating biểu NKp46 và giảm sản xuất perforin / granzyme B. Hơn nữa, lactate ảnh hưởng đến NK qua trung gian giết chết gián tiếp thông qua các thế hệ MDSCs tăng từ tủy xương chuột, do đó tạo ra một vi môi ức chế miễn dịch. Interstingly, những tác dụng ức chế miễn dịch hiệu quả được hoàn nhập trong một mô hình ung thư lactate dehydrogenase A-cạn kiệt.