Clinical pharmacokinetics of angiot

Clinical pharmacokinetics of angiotensin II (AT1) receptor blockers in hypertension.
Israili ZH1.
Author information
1Emory University School of Medicine, Atlanta, GA 30303, USA.
Abstract
Angiotensin II receptor blockers (ARBs) represent a new class of effective and well tolerated orally active antihypertensive agents. Recent clinical trials have shown the added benefits of ARBs in hypertensive patients (reduction in left ventricular hypertrophy, improvement in diastolic function, decrease in ventricular arrhythmias, reduction in microalbuminuria, and improvement in renal function), and cardioprotective effect in patients with heart failure. Several large long-term studies are in progress to assess the beneficial effects of ARBs on cardiac hypertrophy, renal function, and cardiovascular and cerebrovascular morbidity and mortality in hypertensive patients with or without diabetes mellitus, and the value of these drugs in patients with heart disease and diabetic nephropathy. The ARBs specifically block the interaction of angiotensin II at the AT1 receptor, thereby relaxing smooth muscle, increasing salt and water excretion, reducing plasma volume, and decreasing cellular hypertrophy. These agents exert their blood pressure-lowering effect mainly by reducing peripheral vascular resistance usually without a rise in heart rate. Most of the commercially available ARBs control blood pressure for 24 h after once daily dosing. Sustained efficacy of blood pressure control, without any evidence of tachyphylaxis, has been demonstrated after long-term administration (3 years) of some of the ARBs. The efficacy of ARBs is similar to that of thiazide diuretics, beta-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors or calcium channel blockers in patients with similar degree of hypertension. Higher daily doses, dietary salt restriction, and concomitant diuretic or ACE inhibitor administration amplify the antihypertensive effect of ARBs. The ARBs have a low incidence of adverse effects (headache, upper respiratory infection, back pain, muscle cramps, fatigue and dizziness), even in the elderly patients. After the approval of losartan, five other ARBs (candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, telmisartan, and valsartan) and three combinations with hydrochlorothiazide (irbesartan, losartan and valsartan) have been approved as antihypertensive agents, and some 28 compounds are in various stages of development. The ARBs are non-peptide compounds with varied structures; some (candesartan, losartan, irbesartan, and valsartan) have a common tetrazolo-biphenyl structure. Except for irbesartan, all active ARBs have a carboxylic acid group. Candesartan cilexetil is a prodrug, while losartan has a metabolite (EXP3174) which is more active than the parent drug. No other metabolites of ARBs contribute significantly to the antihypertensive effect. The variation in the molecular structure of the ARBs results in differences in the binding affinity to the receptor and pharmacokinetic profiles. The differences observed in lipid solubility, absorption/distribution, plasma protein binding, bioavailability, biotransformation, plasma half-life, and systemic elimination influence the time of onset, duration of action, and efficacy of the ARBs. On the basis of the daily mg dose, the antihypertensive potency of the ARBs follows the sequence: candesartan cilexetil > telmisartan approximately = losartan > irbesartan approximately = valsartan > eprosartan. After oral administration, the ARBs are rapidly absorbed (time for peak plasma levels = 0.5-4 h) but they have a wide range of bioavailability (from a low of 13% for eprosartan to a high of 60-80% for irbesartan); food does not influence the bioavailability, except for valsartan (a reduction of 40-50%) and eprosartan (increase). A limited dose-peak plasma levels/areas under the plasma level-time curve proportionality is observed for some of the ARBs. Most of these drugs have high plasma protein binding (95-100%); irbesartan has the lowest binding among the group (90%). The steady-state volumes of distribution vary from a low of 9 L (candesartan) to a high of 500 L (telmisartan). (ABSTRACT TRUNCATE

Kết quả (Việt) 2:

Dược lâm sàng của angiotensin II (AT1) thuốc ức chế thụ thể trong tăng huyết áp.
Israili ZH1.
Tác giả thông tin
1Emory University School of Medicine, Atlanta, GA 30.303, USA.
Tóm tắt
các thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II (ARB) đại diện cho một lớp học mới của hiệu quả và dung nạp tốt hoạt động bằng miệng thuốc hạ áp. Các thử nghiệm lâm sàng gần đây đã chỉ ra những lợi ích gia tăng của ARB ở bệnh nhân tăng huyết áp (giảm phì đại thất trái, cải thiện chức năng tâm trương, giảm loạn nhịp thất, giảm albumin niệu vi thể, và cải thiện chức năng thận), và tác dụng bảo vệ tim mạch ở bệnh nhân suy tim. Một số nghiên cứu dài hạn lớn đang được tiến hành để đánh giá các tác động có lợi của ARB về phì đại tim, chức năng thận và tim mạch và bệnh mạch máu não và tử vong ở bệnh nhân tăng huyết áp có hoặc không có bệnh đái tháo đường, và giá trị của các loại thuốc này ở những bệnh nhân bị bệnh tim và bệnh thận đái tháo đường. Các ARBs cụ thể ngăn chặn sự tương tác của angiotensin II tại thụ thể AT1, do đó thư giãn cơ trơn, tăng bài tiết muối và nước, giảm thể tích huyết tương và giảm phì đại tế bào. Những tác nhân gây hiệu ứng áp lực hạ huyết của họ chủ yếu bằng cách giảm sức cản mạch ngoại biên thường mà không có một sự gia tăng nhịp tim. Hầu hết các ARB thương mại sẵn có kiểm soát huyết áp trong 24 giờ sau khi dùng thuốc một lần mỗi ngày. Duy trì hiệu quả của kiểm soát huyết áp, mà không có bất kỳ bằng chứng của tachyphylaxis, đã được chứng minh sau khi dùng dài hạn (3 năm) của một số các ARB. Hiệu quả của ARB là tương tự như của các thuốc lợi tiểu thiazide, chẹn beta, thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn kênh canxi ở những bệnh nhân với mức độ tương tự của tăng huyết áp. Liều hàng ngày cao hơn, hạn chế muối chế độ ăn uống, và thuốc lợi tiểu hoặc chất ức chế ACE quản trị đồng thời khuếch đại tác dụng hạ huyết áp của ARB. Các ARBs có một tỷ lệ thấp, tác dụng phụ (đau đầu, nhiễm trùng đường hô hấp trên, đau lưng, chuột rút cơ bắp, mệt mỏi và chóng mặt), thậm chí ở những bệnh nhân lớn tuổi. Sau khi được sự chấp thuận của losartan, năm ARB khác (candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, telmisartan và valsartan) và ba kết hợp với hydrochlorothiazide (irbesartan, losartan và valsartan) đã được phê duyệt như thuốc hạ áp, và một số 28 hợp chất trong các giai đoạn khác nhau của phát triển. Các ARB là hợp chất không peptide với cấu trúc đa dạng; một số (candesartan, losartan, irbesartan, và valsartan) có một cấu trúc tetrazolo-biphenyl chung. Trừ irbesartan, tất cả các hoạt động ARBs có một nhóm axit cacboxylic. Candesartan cilexetil là một tiền chất, trong khi losartan có một chất chuyển hóa (EXP3174) mà là nhiều hơn tích cực hơn so với các loại thuốc mẹ. Không có chất chuyển hóa khác của ARB đóng góp đáng kể vào hiệu quả hạ áp. Sự biến đổi trong cấu trúc phân tử của các kết quả ARB trong sự khác biệt trong các mối quan hệ liên kết với các thụ thể và dược profile. Sự khác biệt quan sát được trong lipid hòa tan, hấp thụ / phân phối, protein huyết tương, khả dụng sinh học, biến đổi sinh học, plasma nửa cuộc đời, và ảnh hưởng của việc loại bỏ hệ thống thời điểm khởi phát, thời gian tác dụng và hiệu quả của ARB. Trên cơ sở các liều mg hàng ngày, những tiềm năng hạ huyết áp của ARB theo trình tự: cilexetil candesartan> telmisartan khoảng = losartan> irbesartan khoảng = valsartan> eprosartan. Sau khi uống, thuốc CTTA được hấp thu nhanh (thời gian cho các mức độ đỉnh trong huyết tương = 0,5-4 h) nhưng họ có một loạt các khả năng sinh học (từ mức thấp 13% cho eprosartan đến cao nhất là 60-80% đối với irbesartan); thực phẩm không ảnh hưởng đến sinh khả dụng, trừ valsartan (giảm 40-50%) và eprosartan (tăng). Một hạn chế nồng độ liều cao điểm / lĩnh vực thuộc plasma mức thời gian đường cong cân xứng được quan sát cho một số các ARB. Hầu hết các loại thuốc này có protein huyết tương cao ràng buộc (95-100%); irbesartan có ràng buộc thấp nhất trong nhóm (90%). Khối lượng trạng thái ổn định của phân phối khác nhau từ mức thấp 9 L (candesartan) đến cao nhất là 500 L (telmisartan). (Tóm tắt TRUNCATE