Key Points 3• NRs are highly conser

Key Points 3
• NRs are highly conserved ligand-activated transcription
either endogenous (bile acids; fatty acids; hormones;
vitamins) or exogenous (drugs; xenobiotic toxins),
and induce conformational changes affecting the
transcriptional activation of downstream targets [64, 65].
Most NRs heterodimerize with the retinoid-X-receptor.
Table 1 sketches the most abundant NRs in the liver,
their ligands, and their roles in hepatic lipid and glucose
homeostasis
• PPARα is the most abundant PPAR in the healthy
liver. It regulates FA oxidation and uptake as well as
gluconeogenesis (PEPCK) and glycogen synthesis
(GSK3; GS) (see above). Moreover, PPARα activation
hepatocyte proliferation via induction of microRNA
let7c-signaling cascades [66, 67]. In mouse models,
but not in humans, activation of PPARα induces hepatic
carcinogenesis, which is in part explained by ROS
production [68, 69] and induction of microRNA let7c
that degrades the c-myc oncogene. Initially an orphan
the therapy of hypertriglyceridemia – and recently a
ligand [21], produced by the enzyme FAS, which in turn
is activated by PPARα and other NRs. Emphasizing the
cross-talk between NRs, FXR and LXR are known to
activate PPARα signaling while VDR appears to repress
PPARα signaling [58, 70, 71]. Post-transcriptionally,
PPARα protein expression is repressed by microRNA
10b, which is associated with metastasis formation in a
variety of cancers [72]
• PPARγ is mainly expressed in adipocytes, where it
promotes lipid uptake and TAG storage by upregulation
of the LDL receptor and CD36/FAT, induces stearoyl-
CoA-desaturase-1 (SCD1), increases insulin sensitivity
by induction of GLUT4, and decreases TNFα levels and
thus systemic IR [73]. In NAFLD, PPARγ is upregulated
PPARγ KO mice are
protected from diet-induced steatosis [74, 75]. PPARγ
signaling [76]. Recently, activation of PPARδ has been
shown to reduce hepatic lipogenesis by suppression of
SREPB-1c [76, 77] in addition to increasing the hepatic
glucose catabolism as well as muscular oxidation
• The PPARγ co-activator-1α (PGC1α) is a
transcriptional co-activator that regulates mitochondrial
biology and energy homeostasis [78]. PGC1α is
induced by fasting and activates FA oxidation and
gluconeogenesis via induction of PPARα, FoxO1 and
HNF-4α [79]. Sirtuin 1 (SIRT1) deacetylates PGC1α and
thus regulates its activity [80]
• FXR, the bile acid receptor and its downstream target,
small heterodimer partner (SHP), have recently
metabolism as BA administration lowers blood
lipids and the TAGs hepatic content. This effect is
partially reversed in SHP KO mice and is mediated
by transcriptional repression of SREBP-1c [81]. Thus,
FXR represses hepatic DNL and VLDL export. FXR KO
mice develop hepatic steatosis, and treatment with FXR
agonist attenuates hepatic steatosis in mice when fed a
that induces steatosis and oxidative stress, rather than
insulin resistance [82, 83]. Other studies also revealed
that FXR agonists improve IR [64, 84]. In the intestine,
factors 15 (mouse) and 19 (human) (FGF15/19), which
activates hepatic FA oxidation and insulin response
via activation of the FGF receptor 4 [85, 86]. BAs have
additional effects on lipid and glucose metabolisms via
a G-protein-coupled receptor (TGR5/GBAR), which
regulates energy expenditure in brown adipose tissue
(and possibly skeletal muscle), and promotes intestinal
GLP-1 secretion [87]. Thus, BAs may now be viewed
as enterohepatic hormones that circulate with absorbed
• Natural ligands of LXR are hydroxysterols. LXRα is
expressed primarily in hepatocytes, adipose tissue
and macrophages, whereas LXRβ is expressed
ubiquitously [88]. LXR regulates SREBP-1c, FAS
and SCD-1 expression and LXRα agonist treatment
leads to hypertriglyceremia secondary to induction of
hepatic lipogenesis [89]. LXR increases hepatic glucose
uptake by induction of GLUT4 expression and has
immune response [90, 91]
• LRH1 has recently been implied as a novel NR in BA
homeostasis by transcriptional activation of Cyp7A1
[92]. Interestingly, LRH1 activation by dilauroyl
phosphatidylcholine improves the hepatic insulin
response and hepatic lipid accumulation in high fat dietfed
mice [93]. Accordingly, SREBP-1c, FAS and SCD-1
mRNA levels were downregulated in the treatment group
• The VDR
Recent studies have shown that vitamin D
supplementation protects mice from diet-induced
steatosis and VDR KO mice spontaneously develop
hepatic steatosis [94, 95]. Polymorphisms in VDR
are associated with HCC development in patients
with alcoholic cirrhosis, and VDR activation acts
antiproliferative effects [96, 97]. In HCV patients, low
and the VDR regulates T-cell activation [97, 98]
factors. Specific ligands of most NRs are known, are
has anti-inflammatory effects and (in mice) induces
NR, PPARα is known to be the receptor for fibrates in
diacylglycerol has been identified as an endogeneous
in liver tissue, and

Kết quả (Việt) 1:

Những điểm chính 3• NRs là bảo tồn cao ligand-kích hoạt phiên mãmột trong hai nội sinh (bile axit béo axit; kích thích tố;vitamin) hoặc ngoại sinh (ma túy; xenobiotic độc tố),và tạo ra những thay đổi conformational ảnh hưởng đến cáctranscriptional kích hoạt các mục tiêu hạ lưu [64, 65].Hầu hết NRs heterodimerize với retinoid-X-thụ.Bảng 1 phác thảo NRs phổ biến nhất ở gan,các ligand, và vai trò của họ trong gan lipid và glucosehomeostasis• PPARα là PPAR phổ biến nhất ở người khỏe mạnhgan. Nó quy định FA quá trình oxy hóa và hấp thu cũng nhưgluconeogenesis (PEPCK) và tổng hợp glycogen(GSK3; GS) (xem ở trên). Hơn nữa, kích hoạt PPARαhepatocyte gia tăng thông qua cảm ứng microRNAtín hiệu let7c thác [66, 67]. Trong các mô hình chuột,nhưng không phải con người, kích hoạt các PPARα gây ra hepaticcarcinogenesis, một phần được giải thích bởi ROSsản xuất [68, 69] và cảm ứng của microRNA let7cmà làm giảm sự c-myc. Ban đầu là một trẻ mồ côiđiều trị tăng Triglyceride máu- và gần đây mộtligand [21], được sản xuất bởi enzyme FAS, lần lượtđược kích hoạt bởi PPARα và khác NRs. Emphasizing cácCross-talk giữa NRs, FXR và LXR được biếtkích hoạt PPARα tín hiệu trong khi VDR xuất hiện để repressPPARα tín hiệu [58, 70, 71]. Post-transcriptionally,Biểu hiện protein PPARα repressed bởi microRNA10B, gắn liền với sự hình thành di căn trong mộtnhiều loại bệnh ung thư [72]• PPARγ được thể hiện chủ yếu trong tế bào mỡ, nơi mà nóthúc đẩy sự hấp thu chất béo và thẻ lưu trữ bởi upregulationcủa LDL receptor và CD36/chất béo, gây ra stearoyl-CoA-desaturase-1 (SCD1), làm tăng độ nhạy cảm insulinbằng cảm ứng của GLUT4, và giảm TNFα cấp vàdo đó hệ thống IR [73]. Ở NAFLD, PPARγ là upregulatedPPARγ KO con chuộtbảo vệ từ chế độ ăn uống gây ra steatosis [74, 75]. PPARΓtín hiệu [76]. Gần đây, kích hoạt của PPARδHiển thị để giảm gan lipogenesis bằng đàn ápSREPB - 1c [76, 77] ngoài tăng hepaticglucose catabolism cũng như các quá trình oxy hóa cơ bắp• PPARγ đồng-activator-1α (PGC1α) là mộttranscriptional activator đồng quy ti thểsinh học và năng lượng homeostasis [78]. PGC1α làgây ra bởi ăn chay và kích hoạt quá trình oxy hóa FA vàgluconeogenesis qua cảm ứng của PPARα, FoxO1 vàHNF-4Α [79]. Sirtuin 1 (SIRT1) deacetylates PGC1α vàdo đó điều chỉnh hoạt động của mình [80]• FXR, các thụ thể acid mật và mục tiêu hạ nguồn,đối tác nhỏ heterodimer (SHP), có gần đâysự trao đổi chất như BA hành chính làm giảm máulipid và các nội dung gan TAGs. Hiệu ứng này làmột phần đảo ngược trong SHP KO con chuột và là trung gianbởi transcriptional áp của SREBP - 1c [81]. Vì vậy,FXR đàn áp gan DNL và VLDL xuất khẩu. FXR KOchuột phát triển steatosis gan và điều trị với FXRagonist tầng gan steatosis ở chuột khi ăn mộtmà gây ra steatosis và căng thẳng oxy hoá, chứkháng insulin [82, 83]. Các nghiên cứu khác cũng cho thấyrằng FXR variandole cải thiện IR [64, 84]. Trong ruột,15 (con chuột) và 19 (con người) (FGF15/19), các yếu tố đókích hoạt gan FA phản ứng oxy hóa và insulinthông qua kích hoạt các thụ thể FGF 4 [85, 86]. BAs cóThêm tác dụng trên lipid và glucose metabolisms quamột thụ thể G protein êm (TGR5/GBAR), màquy định về chi phí năng lượng trong mô mỡ nâu(và có thể cả xương cơ), và thúc đẩy đường ruộtGLP-1 tiết [87]. Vì vậy, BAs có bây giờ được xemnhư kích thích tố enterohepatic lưu thông với hấp thụ• Tự nhiên ligand của LXR là hydroxysterols. LXRα làthể hiện chủ yếu ở hepatocytes, mô mỡvà đại thực bào, trong khi LXRβ được thể hiệnubiquitously [88]. Quy định LXR SREBP - 1c, FASvà biểu hiện SCD-1 và LXRα agonist điều trịdẫn đến hypertriglyceremia thứ cấp để cảm ứng củagan lipogenesis [89]. LXR tăng glucose ganhấp thụ bởi các cảm ứng của biểu thức GLUT4 và cóphản ứng miễn dịch [90, 91]• LRH1 gần đây đã được ngụ ý như một cuốn tiểu thuyết NR ở bàhomeostasis bởi transcriptional hoạt Cyp7A1[92]. điều thú vị, LRH1 kích hoạt bởi dilauroylcải thiện phosphatidylcholine insulin ganphản ứng và hepatic tích tụ chất béo trong cao chất béo dietfedchuột [93]. Theo đó, SREBP - 1c, FAS và SCD-1mRNA cấp là downregulated trong nhóm điều trị• VDRNghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng vitamin Dbổ sung bảo vệ chuột từ chế độ ăn uống gây rasteatosis và VDR KO con chuột phát triển một cách tự nhiêngan steatosis [94, 95]. Polymorphisms trong VDRgắn liền với sự phát triển của HCC ở bệnh nhânxơ gan có cồn và VDR kích hoạt hành viantiproliferative ảnh hưởng [96, 97]. Ở những bệnh nhân HCV, thấpvà điều chỉnh VDR kích hoạt tế bào T [97, 98]Các yếu tố. Cụ thể các ligand NRs nhất được biết đến,có tác dụng chống viêm và gây ra (bằng chuột)NR, PPARα được biết đến là các thụ thể cho fibrates trongdiacylglycerol đã được xác định như là một endogeneoustrong tế bào gan, và

Kết quả (Việt) 2:

Những điểm chính 3
• KBTTN được đánh giá cao bảo tồn phiên mã ligand kích hoạt
hoặc nội sinh (acid mật; axit béo; hormone;
vitamin) hoặc ngoại sinh (thuốc, độc tố xenobiotic),
và gây ra những thay đổi cấu hình không ảnh hưởng đến
kích hoạt phiên mã các mục tiêu hạ [64, 65] .
Hầu hết các KBTTN heterodimerize với retinoid-X-receptor.
Bảng 1 phác họa các KBTTN phong phú nhất trong gan,
các ligand của họ, và vai trò của họ trong lipid ở gan và đường
homeostasis
• PPARα là PPAR phong phú nhất trong sức khỏe
của gan. Nó kiểm soát quá trình oxy hóa và hấp thu FA cũng như
gluconeogenesis (PEPCK) và tổng hợp glycogen
(GSK3; GS) (xem ở trên). Hơn nữa, PPARα kích hoạt
tế bào gan tăng sinh qua sự cảm ứng của microRNA
let7c-hiệu thác [66, 67]. Trong các mô hình chuột,
nhưng không phải ở người, kích hoạt của PPARα gây ra gan
ung thư, đó là một phần giải thích bởi ROS
sản xuất [68, 69] và cảm ứng của microRNA let7c
đó làm giảm các oncogene c-myc. Ban đầu là một đứa trẻ mồ côi
việc điều trị tăng triglyceride máu - và gần đây một
phối tử [21], được sản xuất bởi các enzym FAS, mà lần lượt
được kích hoạt bởi PPARα và KBTTN khác. Nhấn mạnh
cross-talk giữa KBTTN, FXR và LXR được biết để
kích hoạt PPARα tín hiệu trong khi VDR xuất hiện để áp
PPARα hiệu [58, 70, 71]. Sau phiên mã,
PPARα biểu hiện protein bị đàn áp bởi microRNA
10b, đó là liên kết với sự hình thành di căn trong một
loạt các bệnh ung thư [72]
• PPARg chủ yếu được thể hiện trong các tế bào mỡ, nơi mà nó
thúc đẩy sự hấp thu chất béo và lưu trữ TAG bởi tăng bài xuất
của các thụ thể LDL và CD36 / FAT, gây stearoyl-
CoA-desaturase-1 (SCD1), tăng độ nhạy cảm insulin
bằng cảm ứng của GLUT4, và làm giảm nồng độ TNFα và
do đó hệ thống IR [73]. Trong NAFLD, PPARg được upregulated
PPARg KO chuột được
bảo vệ từ chế độ ăn uống gây ra gan nhiễm mỡ [74, 75]. PPARg
tín hiệu [76]. Gần đây, kích hoạt của PPARδ đã được
chứng minh là giảm lipogenesis gan bằng cách ức chế
SREPB-1c [76, 77] ngoài việc tăng các gan
dị hóa glucose cũng như quá trình oxy hóa cơ bắp
• Các PPARg đồng activator-1α (PGC1α) là một
phiên mã đồng activator mà quy định của ty lạp thể
sinh học và năng lượng homeostasis [78]. PGC1α được
gây ra bởi ăn chay và kích hoạt quá trình oxy hóa và FA
gluconeogenesis qua sự cảm ứng của PPARα, FoxO1 và
HNF-4α [79]. Sirtuin 1 (SIRT1) deacetylates PGC1α và
do đó điều chỉnh hoạt động của nó [80]
• FXR, thụ thể acid mật và mục tiêu hạ lưu của nó,
nhỏ đối tác heterodimer (SHP), gần đây đã
chuyển hóa như quản trị BA hạ huyết
lipid và TAG nội dung gan. Hiệu ứng này được
một phần đảo ngược ở chuột SHP KO và được trung gian
bởi áp phiên mã của SREBP-1c [81]. Như vậy,
FXR trù dập DNL gan và xuất VLDL. FXR KO
chuột phát triển thoái hóa mỡ gan, và điều trị với FXR
agonist làm suy giảm thoái hóa mỡ gan ở chuột khi ăn một
mà gây ra gan nhiễm mỡ và oxy hóa căng thẳng, chứ không phải là
kháng insulin [82, 83]. Các nghiên cứu khác cũng cho thấy
rằng chất chủ vận FXR cải thiện IR [64, 84]. Trong ruột,
yếu tố 15 (con chuột) và 19 (con người) (FGF15 / 19), trong đó
kích hoạt gan FA quá trình oxy hóa và phản ứng insulin
thông qua kích hoạt các thụ thể FGF 4 [85, 86]. Cử nhân có
tác dụng bổ sung trên lipid và glucose chuyển hóa qua
một thụ thể G-protein-coupled (TGR5 / GBAR), trong đó
quy định chi phí năng lượng trong các mô mỡ nâu
(và cơ thể xương), và thúc đẩy đường ruột
GLP-1 tiết [87]. Như vậy, là cử nhân nay có thể được xem
như hormone ruột lưu thông với hấp thụ
• ligand tự nhiên của LXR là hydroxysterols. LXRα được
thể hiện chủ yếu trong tế bào gan, mô mỡ
và các đại thực bào, trong khi LXRβ được thể hiện
ở khắp nơi [88]. LXR chỉnh SREBP-1c, FAS
và SCD-1 biểu hiện và điều trị chủ vận LXRα
dẫn đến hypertriglyceremia thứ để cảm ứng của
lipogenesis gan [89]. LXR tăng glucose ở gan
hấp thu bằng cảm ứng biểu hiện GLUT4 và có
đáp ứng miễn dịch [90, 91]
• LRH1 gần đây đã được ám chỉ như một cuốn tiểu thuyết NR trong BA
homeostasis bằng cách kích hoạt phiên mã của Cyp7A1
[92]. Điều thú vị là, LRH1 kích hoạt bởi dilauroyl
phosphatidylcholine cải thiện insulin gan
phản ứng và tích tụ lipid gan béo dietfed cao
chuột [93]. Theo đó, SREBP-1c, FAS và SCD-1
mức độ mRNA được downregulated trong nhóm điều trị
• VDR
nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng vitamin D
bổ sung bảo vệ chuột khỏi chế độ ăn uống gây ra
gan nhiễm mỡ và chuột VDR KO tự phát triển
thoái hóa mỡ gan [94, 95] . Đa hình trong VDR
có liên quan với sự phát triển của HCC ở bệnh nhân
xơ gan do rượu, và VDR kích hoạt
hiệu ứng antiproliferative [96, 97]. Ở những bệnh nhân viêm gan C, thấp
và VDR chỉnh kích hoạt tế bào T [97, 98]
yếu tố. Ligand cụ thể của hầu hết các KBTTN được biết đến, là
có tác dụng chống viêm và (ở chuột) gây
NR, PPARα được biết đến là các thụ thể fibrate trong
diacylglycerol đã được xác định là một endogeneous
trong mô gan, và