Studies of mechanisms of developmen

Studies of mechanisms of developmental brain damage induced by ethanol have used in vivo experimental animal models, embryo cultures, organotypic slice cultures, dissociated cells, primary neuronal or glial cell cultures, and cultured cell lines. Relatively specific questions concerning the actions of ethanol on molecules and cells that alter the development of the nervous system typically require the more reductionistic approaches that provide greater experimental control, but at the cost of uncertainty about the generality of the phenomena for explaining specific teratogenic effects in vivo. The most promising advances in understanding mechanisms are emerging from multilevel analyses that explore specific molecular interactions of
alcohol with developing brain tissue while testing hypotheses at multiple levels from cell/tissue cultures through experimental animal models that express certain FASD phenotypes.
Multilevel analyses of some candidate mechanisms have provided promising paths toward developing rational molecular treatments to prevent at least some of the CNS damage responsible for FASD. Next, we highlight six effects of ethanol on the developing CNS from experimental studies (i.e., disruption of midline serotonergic neuronal development, interference with L1 CAM function, oxidative stress and free radical damage, disruption of growth-factor signaling, cell death of postmitotic neurons in neonatal rats, disruption due to the interaction of ethanol with metabolizing enzymes in neural tissue). Then, we summarize the current evidence for the candidate mechanisms of action of ethanol associated with these effects, along with studies
indicating that molecular therapeutics targeting each action may provide some protection to fetal brain against an alcohol-exposure insult.
Disruption of Midline Serotonergic Neuronal Development
Heavy, binge-like exposure to ethanol via intraperitoneal injection of high doses of ethanol during neurulation in mice is known to produce severe intrauterine growth deficits, soft-tissue teratogenesis, and major anomalies in midline brain development, which is often associated with
fetal demise (26, 28, 103–105). Recently, a more subtle (and survivable) midline developmental deficit has been produced in C57BL/6 mice given continuous access to nutritionally complete ethanol liquid diets (i.e., 25% ethanol-derived calories) starting just before neurulation
and continuing through gestation (61, 106, 107). This gestational exposure is comparable to exposure during the first two trimesters of human brain development (22, 108).
In the alcohol-consuming mice, the midgestation fetal brain had increased frequencies of perforation of neural tube midline tissue, delayed closure of the ventral canal, reduced
neurogenesis, and delayed differentiation expressed as retarded neurite outgrowth of serotonergic neurons in the raphe during the early and middle gestation periods. These
embryonic/fetal midline deficits are associated with subsequent major gross brain deficits including microencephaly, ventricular enlargement, underdevelopment of several brain areas, and cortical thinning.
These studies of Zhou and colleagues (61, 62, 106, 107) and Sari and colleagues (109, 110) contribute to the converging evidence that neurons that synthesize serotonin (e.g., 5-hydroxytryptamine [5-HT]) may be particularly vulnerable to an early alcohol insult. Dysgenesis of the 5-HT system with alcohol exposure during the early stages of brain development may be a crucial process that leads to widespread, cascading abnormalities in other brain systems.
In the mammalian brain, 5-HT has two very important roles: it acts as a transmitter for fast communication between neurons and as an effecter for signaling neuronal differentiation
and maturation in the developing brain (111). The 5-HT–producing neurons, situated almost entirely in a midline strip of the brainstem in a series of raphe nucleic, germinate in this region and send projections to almost the entire brain. The germinal cells of 5-HT neurons rely on trophic factors in midline tissue to make a commitment and to differentiate at the early stage of embryonic day (E) 11–E13 (112).
Rats forced to drink alcohol via a liquid diet prior to and during the gestation produced pups with low levels of 5-HT uptake, reduced numbers of 5-HT1–binding sites, and a low density of 5-HT neurons (113–116). In our mouse studies, narrowing the alcohol exposure to just a few days
(E7–E10) before the genesis of the 5-HT neurons reduced the number of 5-HT neurons as early as E11, and the existing neurons had fewer midline projection fibers, suggesting diminished trophic support (61).

Kết quả (Việt) 1:

Nghiên cứu cơ chế phát triển của các tổn thương não gây ra bởi ethanol đã được sử dụng tại vivo các mô hình động vật thực nghiệm, nền văn hóa của phôi thai, organotypic lát nền văn hóa, dissociated tế bào, tế bào thần kinh hoặc glial chính nền văn hóa, và nuôi cấy tế bào tuyến. Câu hỏi tương đối cụ thể liên quan đến các hành động của cồn trên phân tử và các tế bào thay đổi sự phát triển của hệ thần kinh thường đòi hỏi các phương pháp tiếp cận hơn reductionistic cung cấp thử nghiệm kiểm soát tốt hơn, nhưng với chi phí không chắc chắn về các quát các hiện tượng cho giải thích cụ thể gây quái thai ảnh hưởng tại vivo. Các tiến bộ hứa hẹn nhất trong sự hiểu biết cơ chế đang nổi lên từ đa phân tích khám phá tương tác phân tử cụ thểrượu với phát triển các mô não trong khi thử nghiệm các giả thuyết ở nhiều cấp từ nền văn hóa tế bào/mô thông qua thử nghiệm động vật mô hình đó phenotypes FASD nhận nhất định.Đa phân tích của một số cơ chế ứng cử viên đã cung cấp đường dẫn đầy hứa hẹn đối với phát triển các phương pháp điều trị phân tử hợp lý để ngăn chặn ít, một số của CNS thiệt hại chịu trách nhiệm về FASD. Tiếp theo, chúng tôi đánh dấu sáu tác động của cồn trên CNS đang phát triển từ các nghiên cứu thực nghiệm (tức là sự gián đoạn của đường giữa serotonergic phát triển thần kinh, can thiệp với chức năng L1 CAM, stress oxy hóa và thiệt hại gốc tự do), gián đoạn của tín hiệu chết tế bào postmitotic tế bào thần kinh ở trẻ sơ sinh chuột, gián đoạn do sự tương tác của ethanol với metabolizing enzym trong mô thần kinh yếu tố tăng trưởng. Sau đó, chúng tôi tóm tắt những bằng chứng hiện nay cho các ứng cử viên các cơ chế của hành động của ethanol gắn liền với những hiệu ứng này, cùng với các nghiên cứucho thấy rằng trị liệu phân tử nhắm mục tiêu mỗi hành động có thể cung cấp một số bảo vệ thai nhi não chống lại một sự xúc phạm rượu tiếp xúc.Sự gián đoạn của đường giữa sự phát triển thần kinh SerotonergicNặng, giống như môn tiếp xúc với ethanol qua lượng tiêm liều cao ethanol trong neurulation ở những con chuột được biết đến để sản xuất thiếu hụt nghiêm trọng tăng trưởng trong tử cung, mô mềm teratogenesis và các dị thường lớn trong sự phát triển não giữa, mà thường liên kết vớithai nhi sụp đổ (26, 28, 103-105). Gần đây, một tinh tế hơn (và FMC) giữa phát triển thâm hụt đã được sản xuất ở C57BL/6 chuột được liên tục tiếp cận đầy đủ chất dinh dưỡng cồn lỏng chế độ ăn uống (tức là, là 25% ethanol có nguồn gốc calo) bắt đầu ngay trước khi neurulationvà tiếp tục thông qua mang thai (61, 106, 107). Này tiếp xúc khi mang thai được so sánh với tiếp xúc trong tam cá nguyệt đầu tiên hai bộ não con người phát triển (22, 108).Ở chuột tiêu thụ rượu, não thai nhi midgestation đã gia tăng tần số của thủng của ống thần kinh giữa mô, trì hoãn đóng cửa kênh đào ở bụng, giảmneurogenesis, và bị trì hoãn khác biệt thể hiện như là neurite chậm sự cao hơn của tế bào thần kinh serotonergic trong raphe trong giai đoạn đầu và giữa thai kỳ. Nhữngthâm hụt giữa phôi thai/thai nhi có liên quan đến thâm hụt tổng não lớn tiếp theo bao gồm microencephaly, tâm thất mở rộng, kém phát triển một số khu vực não, và vỏ não mỏng.Các nghiên cứu của chu và đồng nghiệp (61, 62, 106, 107) và Sari và đồng nghiệp (109, 110) đóng góp vào các bằng chứng hội tụ tế bào thần kinh tổng hợp serotonin (ví dụ:, 5-hydroxytryptamine [5-HT]) có thể đặc biệt dễ bị tổn thương đến một sự xúc phạm rượu sớm. Dysgenesis của hệ thống 5-HT tiếp xúc với rượu trong giai đoạn đầu của sự phát triển não có thể là một quá trình rất quan trọng mà dẫn đến phổ biến rộng rãi, tầng bất thường trong các hệ thống khác của não.Trong não động vật có vú, 5-HT có hai vai trò rất quan trọng: nó hoạt động như một máy phát để nhanh chóng liên lạc giữa các tế bào thần kinh và như là một effecter cho các tín hiệu thần kinh phân biệtvà sự trưởng thành trong bộ não đang phát triển (111). Các 5-HT-sản xuất các tế bào thần kinh, nằm gần như hoàn toàn bằng một dải đất giữa não trong một loạt các raphe nucleic, nảy mầm trong khu vực này và gửi dự đến hầu như toàn bộ não. Các tế bào mầm của tế bào thần kinh 5-HT dựa vào các yếu tố trophic ở giữa mô để làm cho một cam kết và để phân biệt ở giai đoạn đầu của ngày (E) 11-E13 (112).Chuột buộc phải uống rượu thông qua một chế độ ăn uống chất lỏng trước và trong pups tuổi thai sản xuất với các mức thấp của hấp thu 5-HT, giảm số lượng các trang web 5-HT1-ràng buộc, và mật độ thấp 5-HT tế bào thần kinh (113-116). Chúng tôi nghiên cứu chuột, thu hẹp tiếp xúc với rượu chỉ là một vài ngày(E7-E10) trước khi genesis của tế bào thần kinh 5-HT giảm số lượng các tế bào thần kinh 5-HT càng sớm như E11, và các tế bào thần kinh hiện tại đã ít đường giữa chiếu sợi, cho thấy giảm trophic hỗ trợ (61).

Kết quả (Việt) 2:

Các nghiên cứu về cơ chế của tổn thương não phát triển gây ra bởi ethanol đã được sử dụng trong mô hình cơ thể động vật thí nghiệm, văn hóa phôi, cấy lát organotypic, phân ly tế bào, tế bào thần kinh chính hoặc nuôi cấy tế bào thần kinh đệm, và các dòng tế bào nuôi cấy. Câu hỏi tương đối cụ thể liên quan đến các hành động của ethanol trên các phân tử và tế bào làm thay đổi sự phát triển của các hệ thống thần kinh thường đòi hỏi các phương pháp tiếp cận reductionistic tiết sẽ cung cấp kiểm soát thử nghiệm lớn hơn, nhưng tại các chi phí của sự không chắc chắn về tính tổng quát của hiện tượng để giải thích tác dụng gây quái thai cụ thể trong vivo. Những tiến hứa hẹn nhất trong việc tìm hiểu cơ chế đang nổi lên từ đa phân tích rằng khám phá tương tác phân tử cụ thể của
rượu với phát triển mô não trong khi thử nghiệm các giả thuyết ở nhiều cấp độ từ nuôi cấy tế bào / mô thông qua mô hình động vật thực nghiệm thể hiện kiểu hình fasd nhất định.
Multilevel phân tích của một số cơ chế ứng cử viên đã cung cấp đường dẫn đầy hứa hẹn đối với việc phát triển phương pháp điều trị hợp lý để ngăn chặn phân tử ít nhất là một số thiệt hại thần kinh trung ương chịu trách nhiệm fasd. Tiếp theo, chúng tôi nêu lên sáu hiệu ứng của ethanol trên thần kinh trung ương phát triển từ các nghiên cứu thực nghiệm (tức là, sự gián đoạn của sự phát triển tế bào thần kinh serotonin đường giữa, can thiệp với chức năng L1 CAM, căng thẳng oxy hóa và các gốc tự do, sự gián đoạn của tăng trưởng yếu tố tín hiệu, gây chết tế bào của tế bào thần kinh postmitotic ở chuột sơ sinh, sự gián đoạn do sự tương tác của ethanol với các enzyme chuyển hóa ở mô thần kinh). Sau đó, chúng tôi tóm tắt những bằng chứng hiện tại cho các cơ chế ứng cử viên của hành động của ethanol kết hợp với những hiệu ứng này, cùng với các nghiên cứu
chỉ ra rằng phương pháp điều trị tử nhắm mục tiêu mỗi hành động có thể cung cấp một số bảo vệ cho não thai nhi đối với một sự xúc phạm rượu tiếp xúc.
Disruption Phát triển đường giữa serotonergic thần kinh
nặng, chè chén say sưa như tiếp xúc với ethanol qua tiêm phúc mạc của liều cao ethanol trong neurulation ở chuột được biết để sản xuất thâm hụt nghiêm trọng trong tử cung phát triển, teratogenesis mô mềm, và các bất thường lớn trong phát triển não giữa, mà thường được kết hợp với
thai chết ( 26, 28, 103-105). Gần đây, một tinh tế hơn (và survivable) đường giữa thâm hụt phát triển đã được sản xuất trong C57BL / 6 con chuột được liên tục truy cập đến dinh dưỡng hoàn chỉnh ethanol chế độ ăn lỏng (ví dụ, 25% calo ethanol có nguồn gốc từ) bắt đầu ngay trước khi neurulation
và tiếp tục qua thời kỳ mang thai (61, 106, 107). Tiếp xúc với thai này có thể so sánh để tiếp xúc trong hai tam cá nguyệt đầu tiên của phát triển con người não (22, 108).
Trong những con chuột uống rượu tiêu thụ, bộ não của thai nhi midgestation đã tăng tần số của thủng mô ống đường giữa thần kinh, trì hoãn đóng cửa các kênh bụng , giảm
tế bào thần kinh, và sự khác biệt chậm thể hiện như là kết quả tự nhiên neurite chậm phát triển của tế bào thần kinh serotonin trong raphe trong thời kỳ mang thai đầu và giữa. Những
thiếu hụt đường giữa của thai nhi / phôi được kết hợp với thâm hụt não thô lớn tiếp theo bao gồm microencephaly, phì đại tâm thất, kém phát triển của một số khu vực của não, và mỏng vỏ não.
Những nghiên cứu của Zhou và đồng nghiệp (61, 62, 106, 107) và Sari và các đồng nghiệp ( 109, 110) đóng góp vào các bằng chứng hội tụ mà tế bào thần kinh tổng hợp serotonin (ví dụ, 5-hydroxytryptamine [5-HT]) có thể đặc biệt dễ bị tổn thương đến một sự xúc phạm rượu sớm. Loạn sản của hệ thống 5-HT tiếp xúc với rượu trong giai đoạn đầu của sự phát triển não bộ có thể là một quá trình quan trọng dẫn đến rộng rãi, tầng bất thường trong các hệ thống khác của não.
Trong não động vật có vú, 5-HT có hai vai trò rất quan trọng: nó hoạt động như một máy phát để giao tiếp nhanh giữa các tế bào thần kinh và là một effecter cho tín hiệu phân biệt tế bào thần kinh
và sự trưởng thành trong bộ não phát triển (111). 5-HT-sản xuất tế bào thần kinh, nằm ​​gần như hoàn toàn trong một dải đường giữa của não trong một loạt các raphe nucleic, nảy mầm trong khu vực này và gửi dự đến gần như toàn bộ não. Các tế bào mầm của tế bào thần kinh 5-HT dựa vào các yếu tố dinh dưỡng trong mô đường giữa để thực hiện một cam kết và để phân biệt ở giai đoạn sớm của ngày phôi (E) 11-E13 (112).
Chuột buộc phải uống rượu qua một chế độ ăn uống chất lỏng trước và trong khi chuột con mang thai được sản xuất với mức độ thấp của sự hấp thu 5-HT, giảm số lượng các trang web 5-HT1-ràng buộc, và mật độ thấp của tế bào thần kinh 5-HT (113-116). Trong nghiên cứu ở chuột của chúng tôi, thu hẹp tiếp xúc với rượu để chỉ một vài ngày
(E7-E10) trước khi nguồn gốc của các tế bào thần kinh 5-HT giảm số lượng các tế bào thần kinh 5-HT sớm như E11, và các tế bào thần kinh hiện có ít sợi chiếu đường giữa , cho thấy giảm hỗ trợ dinh dưỡng (61).