Physiological pharmacokinetic model

Physiological pharmacokinetic modelling 1245
Themeaning ofclearance becomes evident when drug eliminationis placed into
physiological perspective. To be eliminated, a substance must be delivered by the
blood to an organ, usually the liver and/or the kidney. Therate of elimination of drug
in the liver (dA/dt) is the difference between the rate of presentation in the arterial
blood (QHCA) and the rate out in the venous blood (QHCV), where QH is the liver
blood flow (i.e. 1-5litrelmin):
dA
dt - QH(CA-CV)
According to its definition (equation (S)), hepatic clearance is:
-dA/dt
CL, =
CA
Combining equations (15) and (16), hepatic whole blood clearance becomes:
where E His the hepatic extraction ratio. Thehepatic extraction ratio is equal to one if
all drug is irreversibly extracted, and zero if no extraction occurs at all. The
extraction concept is valuable since it allows assessment of the effects of changes in
blood flow, protein binding or enzyme activity on drug kinetics.
One current model for metabolism ofdrugs in the liver assumesthat the unbound
concentrationleavingthe organ (Cu,v)is the concentrationto which the metabolizing
enzymes are exposed. Thishas been referred to as the well-stirred model (Nies et al.
1976, Pang and Rowland 1977a,b, Rowland 1972, Rowland et al. 1973, Wilkinson
1975, Wilkinson and Shand 1975). In this model the rate of metabolism (dM/dt)is
directly related to the unbound venous concentration:
where CLu,intis the intrinsic clearance. Theintrinsic clearancemay be considered as
the sum of all enzymic processes involved in the elimination of the drug. The
extraction ratio may also be expressed in terms of intrinsic clearance (Tozer 1981):
E H = cLu, i n t f u ,b
QH +cLu, intfu, b
This relationship is extremely important since it allows one to explain how the
hepatic clearance is influenced by changes in hepatic blood flow,protein binding and
enzymatic activity.
The hepatic clearance based on whole blood can also be expressed by:
QHCLu, intfu,b
CL,= QH -k cLu, intfu, b
This equation shows the dependency of CLb upon the various factors determining
the hepatic extraction ratio.
Xenobiotica Downloaded from informahealthcare.com by Monash University on 10/11/14
For personal use only.
1246 L. P. Balant and M . Gex-Fabry
Systemic availability. The fraction of dose reaching the systemic circulation ( F )
can be defined as the product of the fraction ofthe dose entering the gut wall ( F J ,the
fraction escaping loss on passing through the gut wall (FG)and the fraction escaping
loss on passing through the liver (FH):
F = FIFGFH (21)
The fraction of drug escaping loss across the liver is
FH'l-EH
Accordingly, for a drugwith a high hepatic extraction ratio, the systemic availability
is low, whereas for a drugwith a low extraction ratio F tends towards 1. Since E, is a
function of the intrinsic clearance, enzyme induction for example will modify the
systemic availability.
Renal clearance.
plasma concentration, the following equation may be written:
When the rate of excretion of a drug is directly proportional to
Renal clearance is usually expressed on the basis of concentrations measured in
plasma or plasma water. If protein binding (i.e. f,) is saturable, CL, is not constant
but varies in function of the plasma concentration.
The glomerular filtration of a drug may be expressed as a function of the
glomerular filtration rate (GFR) and the fraction of drug unbound in plasma. If a
drug is only filtered and all filtered drug is excreted into urine, then the rate of
excretion is the rate of filtration, and the renal clearance based on plasma may be
expressed by:
CL, =f,GFR (24)
Active secretion and tubular reabsorption are additional phenomena which may
influence renal clearance. Depending on their relative importance it may be
interesting to calculate renal clearance values both for plasma and unbound
concentrations of drug. Iff, varies as a function of plasma concentration it may be
shown thatthe renal clearance based on Cvaries, but that CLRbased on the unbound
plasma concentration (C,) is constant.
Influence of plasma protein binding
Volume of distribution. Because the volume of distribution depends on the binding
to plasma proteins (equation (12)), an alteration in binding, as occurs with
drug-drug interactions or in renal and hepatic diseases, produces a change in the
apparent volume of distribution. An increase in the fraction unbound would be
expected to increase the volume ofdistribution,but the extent depends on how much
the drug is usually bound to plasma proteins (figure 1(b)).
Hepatic clearance. Binding of drug to plasma proteins inhibits drug removal by
metabolite formation or renal elimination, although different degrees of influence are
expected for highly extracted versus poorly extracted compounds (Wilkinson and
Shand 1975, Pang and Rowland 1977a,b).

Kết quả (Việt) 2:

Sinh lý dược mẫu 1245
Themeaning ofclearance trở nên rõ ràng khi eliminationis thuốc đặt vào
góc độ sinh lý. Để được loại bỏ, một chất phải được gửi bằng
máu đến một cơ quan, thường là gan và / hoặc thận. Therate loại trừ của thuốc
trong gan (dA / dt) là sự khác biệt giữa lãi suất của trình bày trong các động mạch
máu (QHCA) và tỷ lệ ra trong máu tĩnh mạch (QHCV), nơi mà QH là gan
chảy máu (tức là 1 -5litrelmin):
dA
dt - QH (CA-CV)
Theo định nghĩa của nó (phương trình (S)), giải phóng mặt bằng gan là:
-dA / dt
CL, =
CA
phương trình kết hợp (15) và (16), gan toàn giải phóng mặt bằng máu trở thành:
đó E của ông tỷ lệ chiết gan. Tỷ lệ chiết Thehepatic bằng một nếu
tất cả các loại thuốc được không thể phục hồi được chiết xuất, và số không nếu không khai thác xảy ra ở tất cả. Các
khái niệm khai thác là có giá trị vì nó đánh giá về tác động của những thay đổi trong cho phép
lưu lượng máu, protein ràng buộc hoặc enzym hoạt động trên động học của thuốc.
Một mô hình hiện tại cho ofdrugs chuyển hóa trong gan assumesthat sự cởi
concentrationleavingthe tạng (Cu, v) là concentrationto mà các quá trình chuyển hóa
enzym được tiếp xúc. Thishas được gọi là mô hình tốt khuấy (NIES et al.
1976, Pang và Rowland 1977a, b, Rowland 1972, Rowland et al. 1973, Wilkinson
1975, Wilkinson và Shand 1975). Trong mô hình này các tỷ lệ trao đổi chất (dm / dt) là
liên quan trực tiếp với nồng độ tĩnh không ràng buộc:
nơi CLU, Intis giải phóng mặt bằng nội tại. Theintrinsic clearancemay được coi là
tổng của tất cả các quá trình enzym tham gia vào việc loại bỏ thuốc. Các
tỷ lệ khai thác cũng có thể được thể hiện trong các điều khoản giải phóng mặt bằng nội tại (Tozer 1981):
EH = CLU, intfu, b
QH + CLU, intfu, b
mối quan hệ này là cực kỳ quan trọng vì nó cho phép một để giải thích cách
giải phóng mặt bằng gan bị ảnh hưởng bởi những thay đổi lưu lượng máu ở gan, protein và
. hoạt động enzim
các giải phóng mặt bằng gan dựa trên toàn bộ máu cũng có thể được thể hiện bằng:
QHCLu, intfu, b
CL, = QH -k CLU, intfu, b
phương trình này cho thấy sự phụ thuộc của CLB khi khác nhau các yếu tố xác định
tỷ lệ chiết gan.
Xenobiotica Downloaded từ informahealthcare.com do Đại học Monash vào 10/11/14
Để sử dụng cá nhân.
1246 LP Balant và M. Gex-Fabry
sẵn có tính hệ thống. Các phần của liều đạt hệ tuần hoàn (F)
có thể được định nghĩa là sản phẩm của phần ofthe liều xâm nhập vào thành ruột (FJ, các
phần thoát lỗ đi qua thành ruột (FG) và phần thoát
lỗ đi qua gan (FH):
F = FIFGFH (21)
các phần của thuốc trốn mất qua gan là
FH'l-EH
Theo đó, đối với một drugwith một tỷ lệ chiết gan cao, khả dụng toàn thân
thấp, trong khi đối với một drugwith mức thấp tỷ lệ chiết F có xu hướng hướng tới 1. Kể từ E, là một
chức năng của sự giải phóng mặt bằng thực chất, enzyme cảm ứng ví dụ như sẽ sửa đổi các
khả dụng toàn thân.
thải qua thận.
nồng độ trong huyết tương, các phương trình sau đây có thể được viết:
Khi tốc độ bài tiết của một loại thuốc tỷ lệ thuận với
thanh lọc thận thường được thể hiện trên cơ sở nồng độ đo được trong
huyết tương hoặc nước plasma. Nếu gắn với protein (tức là f,) là bão hòa, CL, không phải là hằng số
mà thay đổi trong chức năng của nồng độ trong huyết tương.
các lọc cầu thận của một thuốc có thể được thể hiện như một hàm của
tỷ lệ cầu thận lọc (GFR) và phần của thuốc không bị ràng buộc trong huyết tương. Nếu một
loại thuốc chỉ được lọc và tất cả các loại thuốc được lọc được bài tiết vào nước tiểu, sau đó tỷ lệ
bài tiết là tỷ lệ của lọc và thải qua thận dựa trên huyết tương có thể được
thể hiện bằng:
CL, = f, GFR (24)
kích hoạt tiết và tái hấp thu ở ống là hiện tượng bổ sung mà có thể
ảnh hưởng đến thanh thải của thận. Tùy thuộc vào tầm quan trọng tương đối của nó có thể là
thú vị để tính toán giá trị thanh thải của thận cả plasma và cởi ra
nồng độ của thuốc. Khi và chỉ khi, thay đổi như là một hàm của nồng độ trong huyết tương có thể được
thể hiện thatthe thải thận dựa trên Cvaries, nhưng đó CLRbased trên cởi
nồng độ (C,) là hằng số.
Ảnh hưởng của protein huyết tương
tích phân bố. Bởi vì thể tích phân phối phụ thuộc vào ràng buộc
với protein huyết tương (phương trình (12)), một sự thay đổi trong ràng buộc, như xảy ra với
tương tác thuốc hoặc trong các bệnh thận và gan, tạo ra một sự thay đổi trong
khối lượng phân bố rõ ràng. Sự gia tăng trong các ràng buộc phần sẽ được
dự kiến sẽ tăng ofdistribution khối lượng, nhưng mức độ phụ thuộc vào bao nhiêu
thuốc thường được gắn kết với protein huyết tương (hình 1 (b)).
Giải phóng mặt bằng gan. Ràng buộc của thuốc với protein huyết tương ức chế loại bỏ thuốc bằng
hình chất chuyển hóa hoặc loại bỏ thận, mặc dù mức độ khác nhau của ảnh hưởng được
dự kiến cho cao chiết xuất so với các hợp chất kém chiết xuất (Wilkinson và
Shand 1975, Pang và Rowland 1977a, b).