5.3 Pharmacokinetic/Pharmacodynamic

5.3 Pharmacokinetic/Pharmacodynamic
Considerations
Failure to achieve pharmacodynamic targets
for fluconazole has been associated with worse
outcomes,[57-60] highlighting the importance of
dosing and the potential role of therapeutic drug
monitoring.
For fluconazole, the pharmacodynamic parameter
best correlating exposure with effect is the
area under the concentration-time curve (AUC)/
MIC ratio. Given relatively linear pharmacokinetics
and a relatively predictable daily doseexposure
relationship,[105] therapeutic drug
monitoring for intravenous administration is
unnecessary in most settings. However, dosing
should aim to achieve target AUC/MIC ratios of
at least 25 (using Clinical and Laboratory Standards
Institute MIC methodology)[106] or 100
(using European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing MIC methodology)[60] to
maximize the probability of clinical success; these
should be achieved using 6 mg/kg/day (following
12 mg/kg loading) for susceptible isolates or
12 mg/kg/day for C. glabrata or other isolates
with MICs of 16–32 mg/L, as recommended in
recent guidelines.[97] Given that fluconazole is
predominantly (80%) cleared unchanged in the
urine, alternate dosing regimens may be required
for critically ill patients with hyperdynamic sepsis
and potentially augmented renal clearance.[107]
Unfortunately, little data are available to inform
such adjustments. Similarly, optimal doses for
Management of Invasive Candidiasis in the ICU 829
ª 2010 Adis Data Information BV. All rights reserved. Drugs 2010; 70 (7)
critically ill patients with renal impairment or
those managed with renal replacement therapies
(such as continuous haemofiltration or diafiltration)
are not clearly defined, although limited data
suggest at least 800 mg/day is required.[108,109]
Voriconazole has nonlinear pharmacokinetics
and significant inter-individual variability, making
dose-exposure assumptions difficult. Although
oral bioavailability is high, the extent
and predictability of absorption in critically ill
patients is uncertain and serious infections should
therefore be treated using intravenous administration,
at least initially. Dosing should be
weight-based (6 mg/kg every 12 hours intravenously
for 24 hours, then 3 mg/kg every
12 hours intravenously thereafter) and not rounded
down to the nearest ampoule size. Further
complicating the predictability of exposure assumptions
is the large number of potential drug
interactions. Given these issues, together with the
potential for hepatic and neurological toxicity
from elevated levels and treatment failure from
subtherapeutic levels, therapeutic drug monitoring
should be performed if voriconazole is used
for the treatment of IC in critically ill patients.
The practicalities of this important issue have
been well summarized elsewhere.[110]
Echinocandin agents display linear pharmacokinetics.
The pharmacodynamic parameters
best correlated with outcome in animal models
are either the AUC/MIC or maximum concentration/MIC
ratios.[111] Although the use of
intermittent high doses of echinocandins is of
theoretical benefit, this strategy has not been
subject to clinical trial. Different dosing regimens
were compared in two randomized trials: micafungin
dosed at 150 mg/day versus 100 mg/day[84]
and caspofungin dosed at 70 mg on day 1 then
50 mg/day versus 150 mg/day.[112] Although neither
study was adequately powered, efficacy was
similar and the different drug doses were equally
well tolerated. Finally, although fixed dosing
of echinocandins is recommended, population
pharmacokinetics have suggested patients’ weight
affects echinocandin exposure, and that weightbased
dosing may be logical.[111]
Both deoxycholate and lipid formulations of
amphotericin B display concentration-dependant
pharmacodynamics, although a consistent relationship
between MIC or pharmacodynamic parameters
and outcome is difficult to demonstrate;[113]
this is, at least in part, related to a narrow MIC
range displayed by most Candida spp.[114]
5.4 Duration of Therapy
There are no prospective clinical trial data to
inform the optimal duration of therapy for
IC.[115] For candidaemia, treatment for 14 days
following the first negative sterile site culture or
following resolution of clinical features of infection
has been adopted in most comparative
trials,[77,80,81,85] and recommended in guidelines.[97,98]
There is even less experience for other
forms of IC: based on expert opinion, courses similar
to those for candidaemia are recommended
for peritonitis, and 6 weeks or longer for difficultto-treat
deep foci (such as endocarditis, endophthalmitis,
mediastinitis or osteomyelitis).[97,98]
5.5 The Management of Intravascular
Catheters
The vascular catheter is commonly implicated
as the portal of infection entry for Candida spp. in
non-neutropenic patients[116-118] and, in particular,
for C. parapsilosis.
[119] There are no randomized
trials specifically evaluating the benefit
of routine vascular catheter removal as ancillary
management of candidaemia. Post hoc data from
randomized antifungal trials have not demonstrated
clinical benefit with early catheter removal.[81,82,85]
Observational data have yielded
conflicting findings: some demonstrating increased
mortality[53,120-122] and slower clearance of
Candida spp. from blood cultures[123] with catheter
retention, whereas others suggest that host factors,
and not the timing of catheter removal, are
more important mortality determinants.[13,34,124]
Given this controversy, many have advocated
an individualized approach to catheter removal.[125,126]
However, current guidelines
advocate prompt catheter removal wherever feasible,[97,98]
which seems a reasonable approach.
Whether the echinocandins, which retain activity
in biofilms,[127] have a role where infected catheters
are retained remains speculative.

Kết quả (Việt) 1:

5.3 pharmacokinetic/PharmacodynamicCân nhắcSự thất bại để đạt được mục tiêu pharmacodynamiccho fluconazole đã được liên kết với tồi tệ hơnkết quả, [57-60] nêu bật tầm quan trọng củadùng thuốc và vai trò tiềm năng của loại thuốc trịGiám sát.Cho fluconazole, các tham số pharmacodynamictốt nhất tương ứng tiếp xúc với hiệu ứng là cácdiện tích dưới đường cong thời gian tập trung (AUC) /Tỷ lệ MIC. Nhất định tuyến tính tương đối pharmacokineticsvà một doseexposure tương đối dự đoán hàng ngàymối quan hệ, loại thuốc trị [105]Giám sát quản lý tĩnh mạch làkhông cần thiết trong hầu hết các cài đặt. Tuy nhiên, định lượng vữa xinên nhằm mục đích đạt được mục tiêu AUC/MIC lệtối thiểu 25 (sử dụng lâm sàng và phòng thí nghiệm tiêu chuẩnViện phương pháp MIC) [106] hoặc 100(sử dụng uỷ ban châu Âu trên kháng khuẩnPhương pháp tính nhạy cảm thử nghiệm MIC) [60] đểtối đa hóa khả năng thành công lâm sàng; Cácnên thể đạt được bằng cách sử dụng 6 mg/kg/ngày (tiếp theolực nâng của 12 mg/kg) cho dễ bị chủng hoặc12 mg/kg/ngày cho C. glabrata hoặc chủng khácvới MICs 16-32 mg/L, theo khuyến cáo trongtại hướng dẫn. [97] cho rằng fluconazole làchủ yếu (80%) xóa không thay đổi trong cácnước tiểu, phác dùng thuốc thay thế có thể được yêu cầucho các bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng với nhiễm trùng huyết hyperdynamicvà thận có khả năng tăng cường giải phóng mặt bằng. [107]Thật không may, ít dữ liệu có sẵn để thông báo chođiều chỉnh như vậy. Tương tự, các liều lượng tối ưu choQuản lý của Candida xâm hại trong ICU 829ª 2010 Adis dữ liệu thông tin BV. Tất cả các quyền. Ma túy 2010; 70 (7)Các bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng với suy thận hoặcnhững người quản lý với phương pháp điều trị thay thế thận(chẳng hạn như liên tục haemofiltration hoặc diafiltration)không xác định rõ ràng, mặc dù giới hạn dữ liệuđề nghị ít nhất 800 mg/ngày là cần thiết. [108,109]Voriconazole có phi tuyến pharmacokineticsvà biến đổi cá nhân liên quan trọng, làm choliều-tiếp xúc giả định khó khăn. Mặc dùuống khả dụng sinh học là rất cao, trong phạm vivà dự đoán của sự hấp thụ trong cực kỳ bệnhbệnh nhân là không chắc chắn và nhiễm trùng nghiêm trọng nêndo đó điều trị bằng cách sử dụng quản trị tĩnh mạch,tối thiểu ban đầu. Liều lượng nênDựa trên trọng lượng (6 mg/kg mỗi giờ 12 tĩnh mạchnhất 24 giờ, sau đó 3 mg/kg mỗi12 giờ tĩnh mạch sau đó) và không làm trònxuống đến kích thước ampoule gần nhất. Xem thêmnhững phức tạp dự đoán của các giả định tiếp xúclà một số lớn của tiềm năng ma túytương tác. Đưa ra những vấn đề này, cùng với cáctiềm năng cho nhiễm độc gan và thần kinhtừ cao cấp và sự thất bại của điều trị từsubtherapeutic cấp, điều trị thuốc giám sátnên được thực hiện nếu voriconazole được sử dụngđể điều trị IC ở những bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng.Practicalities vấn đề quan trọng này đãđược tốt tóm tắt ở nơi khác. [110]Echinocandin đại lý Hiển thị tuyến tính pharmacokinetics.Các tham số pharmacodynamictốt nhất tương quan với các kết quả trong các mô hình động vậthoặc AUC/MIC hoặc tối đa nồng độ/MICtỷ lệ. [111] mặc dù việc sử dụngđầm liều cao của echinocandins là củalý thuyết lợi ích, chiến lược này đã khôngtùy thuộc vào thử nghiệm lâm sàng. Khác nhau dùng thuốc phácđã được so sánh trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên: micafungindosed tại 150 mg/ngày so với 100 mg/ngày [84]và caspofungin dosed tại 70 mg vào ngày 1 sau đó50 mg/ngày so với 150 mg/ngày. [112] mặc dù khôngnghiên cứu được trang bị đầy đủ, hiệu quả làtương tự như và liều thuốc khác nhau đã bình đẳng vớiđược dung nạp tốt. Cuối cùng, mặc dù cố định dùng thuốccủa echinocandins được khuyến khích, dânPharmacokinetics cho bệnh nhân trọng lượngảnh hưởng đến echinocandin tiếp xúc, và rằng weightbasedliều lượng có thể được hợp lý. [111]Công thức deoxycholate và lipid củaamphotericin B Hiển thị tập trung-phụ thuộcpharmacodynamics, mặc dù một mối quan hệ nhất quángiữa MIC hoặc pharmacodynamic tham sốvà kết quả là khó khăn để chứng minh; [113]đây là, ít nhất một phần, liên quan đến một micro hẹpphạm vi Hiển thị bởi hầu hết Candida spp. [114]5.4 thời gian điều trịKhông có không có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng tương lai đểthông báo cho thời lượng tối ưu của các trị liệu choIC. [115] cho candidaemia, điều trị cho 14 ngàysau nền văn hóa trang web vô trùng tiêu cực đầu tiên hoặcđộ phân giải sau trong các tính năng lâm sàng của nhiễm trùngđã được áp dụng trong hầu hết so sánhthử nghiệm, [77,80,81,85] và được giới thiệu trong hướng dẫn. [97,98]Có thậm chí ít kinh nghiệm cho khácCác hình thức của IC: dựa trên ý kiến chuyên gia, các khóa học tương tự nhưđể những người candidaemia được đề nghịcho bịnh sưng phúc mô, và 6 tuần hoặc lâu hơn để khó điều trịsâu foci (chẳng hạn như endocarditis, endophthalmitis,mediastinitis hoặc osteomyelitis). [97,98]5.5 quản lý của mạchỐng thôngỐng thông mạch máu thường liên quan đếnnhư các cổng của nhiễm trùng mục nhập cho Candida spp. trongbệnh nhân phòng không giảm bạch cầu trung [116-118] và đặc biệt,cho C. parapsilosis.[119] có no ngẫu nhiênthử nghiệm đặc biệt đánh giá lợi íchống thông mạch máu thường xuyên bỏ như là phụ trợquản lý của candidaemia. Post phi thể thức dữ liệu từthử nghiệm ngẫu nhiên kháng nấm đã không chứng minhlâm sàng lợi ích với đầu loại bỏ các ống thông. [81,82,85]Dữ liệu quan sát đã mang lạinhững phát hiện xung đột: chứng minh một số tăngtỷ lệ tử vong [53,120-122] và giải phóng mặt bằng chậm hơnCandida spp. từ nền văn hóa máu [123] với ống thônglưu giữ, trong khi những người khác đề nghị rằng máy chủ yếu tố,và không có thời gian loại bỏ ống thông,quan trọng hơn các yếu tố quyết định tỷ lệ tử vong. [13,34,124]Cho tranh cãi này, nhiều người đã ủng hộmột cách tiếp cận cá nhân để loại bỏ ống thông. [125,126]Tuy nhiên, hiện tại hướng dẫnbiện hộ ống thông nhanh chóng loại bỏ bất cứ nơi nào khả thi, [97,98]mà có vẻ như một cách tiếp cận hợp lý.Cho dù echinocandins, mà giữ lại hoạt độngtrong biofilms, [127] có một vai trò mà bị nhiễm ống thôngđược vẫn còn giữ lại suy đoán.

Kết quả (Việt) 2:

5.3 dược / dược
cân nhắc
Nếu không đạt được mục tiêu dược
cho fluconazole đã gắn liền với tệ hơn
kết quả, [57-60] làm nổi bật tầm quan trọng của
liều và vai trò tiềm năng của thuốc điều trị
theo dõi.
Đối với fluconazole, các thông số dược động học
tương ứng tốt nhất tiếp xúc với tác dụng là các
diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) /
tỷ lệ MIC. Với dược tương đối tuyến tính
và một doseexposure hàng ngày tương đối có thể dự đoán
mối quan hệ, [105] thuốc điều trị
theo dõi để truyền tĩnh mạch là
không cần thiết trong hầu hết các thiết lập. Tuy nhiên, liều dùng
nên nhằm mục đích để đạt được mục tiêu AUC / tỷ lệ MIC của
ít nhất 25 (sử dụng lâm sàng và tiêu chuẩn phòng thí nghiệm
phương pháp Viện MIC) [106] hoặc 100
(sử dụng Ủy ban châu Âu về kháng khuẩn
phương pháp nhạy cảm nghiệm MIC) [60] để
tối đa hóa khả năng thành công lâm sàng; những
cần đạt được bằng cách sử dụng 6 mg / kg / ngày (sau
12 mg / kg tải) cho các chủng nhạy cảm hoặc
12 mg / kg / ngày cho C. glabrata hoặc khác chủng
với MIC của 16-32 mg / L, theo khuyến cáo trong
gần đây hướng dẫn. [97] Cho rằng fluconazole là
chủ yếu (80%) xóa không đổi trong
nước tiểu, phác đồ liều thay thế có thể được yêu cầu
cho bệnh nhân bệnh nhiễm trùng huyết hyperdynamic
và có khả năng tăng cường thanh thải của thận. [107]
Thật không may, ít số liệu có sẵn để thông báo
điều chỉnh đó. Tương tự như vậy, liều tối ưu cho
quản lý của candida xâm lấn trong ICU 829
ª 2010 Adis dữ liệu Thông tin BV. Tất cả quyền được bảo lưu. Thuốc năm 2010; 70 (7)
bệnh nhân bệnh suy thận hoặc
những người quản lý với phương pháp điều trị thay thế thận
(như haemofiltration liên tục hoặc diafiltration)
không được định nghĩa rõ ràng, mặc dù dữ liệu hạn chế
đề nghị ít nhất 800 mg / ngày là cần thiết. [108.109]
voriconazole có dược động học phi tuyến
và biến đổi liên cá nhân đáng kể, làm cho
các giả định liều tiếp xúc khó khăn. Mặc dù
sinh khả dụng đường uống cao, mức độ
và khả năng dự đoán của sự hấp thụ trong bệnh nặng
bệnh nhân là nhiễm trùng không chắc chắn và nghiêm trọng nên
do đó được điều trị bằng tiêm tĩnh mạch,
ít nhất ban đầu. Liều dùng nên được
theo cân nặng (6 mg / kg mỗi 12 giờ tiêm tĩnh mạch
trong 24 giờ, sau đó 3 mg / kg mỗi
12 giờ tiêm tĩnh mạch sau đó) và không được làm tròn
xuống đến kích thước ống gần nhất. Thêm
phức tạp thêm khả năng dự đoán của các giả định tiếp xúc
được với số lượng lớn các loại thuốc tiềm năng
tương tác. Với những vấn đề này, cùng với các
tiềm năng độc tính gan và hệ thần kinh
từ các mức cao và thất bại điều trị từ
mức subtherapeutic, giám sát thuốc điều trị
nên được thực hiện nếu voriconazole được sử dụng
để điều trị các vi mạch ở những bệnh nhân bị bệnh nặng.
Các thực tiễn của vấn đề quan trọng này có
được tóm tắt tốt ở những nơi khác. [110]
Echinocandin đại lý hiển thị dược động tuyến tính.
Các thông số dược động học
tốt nhất tương quan với kết quả trong các mô hình động vật
là một trong hai AUC / MIC hoặc nồng độ tối đa / MIC
tỷ lệ. [111] Mặc dù việc sử dụng
liều cao liên tục của echinocandins là các
lợi ích về mặt lý thuyết, chiến lược này đã không được
áp dụng thử nghiệm lâm sàng. Liều lượng khác nhau
được so sánh trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên: micafungin
liều 150 mg / ngày so với 100 mg / ngày [84]
và caspofungin liều 70 mg ngày 1 sau
đó. 50 mg / ngày so với 150 mg / ngày [112] Mặc dù không phải
Nghiên cứu được hỗ trợ đầy đủ, hiệu quả là
tương tự và những liều thuốc khác nhau được phân đều
dung nạp tốt. Cuối cùng, mặc dù liều cố định
của echinocandins được đề nghị, dân số
trọng lượng bệnh nhân dược động học đã gợi ý
"ảnh hưởng độ phơi echinocandin, và rằng weightbased
liều có thể là điều hợp lý. [111]
Cả hai deoxycholate và lipid công thức của
amphotericin B hiển thị phụ thuộc nồng độ
dược, mặc dù mối quan hệ phù hợp
giữa MIC hoặc các thông số dược động học
và kết quả là rất khó để chứng minh; [113]
này là, ít nhất là một phần, liên quan đến một MIC hẹp
phạm vi hiển thị bởi hầu hết Candida spp [114].
5.4 Thời gian trị liệu
Không có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng có triển vọng
thông báo thời gian tối ưu điều trị cho
IC. [115] Đối với candidaemia, điều trị cho đến 14 ngày
sau khi tiêu cực văn hóa trang vô trùng đầu tiên hoặc
sau độ phân giải của đặc điểm lâm sàng của nhiễm trùng
đã được áp dụng trong hầu hết các so sánh
thử nghiệm, [77,80,81,85 ] và đề nghị trong hướng dẫn [97,98].
Thậm chí còn có ít kinh nghiệm cho các
hình thức của IC: dựa trên ý kiến chuyên gia, các khóa học tương tự
như đối với candidaemia được khuyến cáo
cho viêm phúc mạc, và 6 tuần hoặc lâu hơn cho difficultto điều trị
các ổ sâu ( chẳng hạn như viêm nội tâm mạc, endophthalmitis,
mediastinitis hoặc viêm tủy xương). [97,98]
5.5 Quản lý nội mạch
Ống thông
ống thông mạch máu thường liên quan
như các cổng thông tin của mục lây nhiễm Candida spp. ở
những bệnh nhân không giảm bạch cầu [116-118], và đặc biệt,
cho C. parapsilosis.
[119] Không có ngẫu nhiên
các thử nghiệm cụ thể đánh giá lợi ích
của việc loại bỏ ống thông mạch máu thường xuyên như phụ trợ
quản lý candidaemia. Bài hoc dữ liệu từ
các thử nghiệm ngẫu nhiên chống nấm đã không chứng minh được
lợi ích lâm sàng bằng cách cắt bỏ ống thông đầu [81,82,85].
Dữ liệu quan sát đã mang lại
kết quả trái ngược nhau: một số Thể hiện tăng
tỷ lệ tử vong [53,120-122] và giải phóng mặt bằng chậm của
Candida spp. từ các nền văn hóa máu [123] với ống thông
giữ lại, trong khi nhiều người khác cho rằng yếu tố vật chủ,
và không phải là thời điểm loại bỏ catheter, là
yếu tố quyết định tỷ lệ tử vong quan trọng hơn nhiều. [13,34,124]
Do tranh cãi này, nhiều người đã ủng hộ
phương pháp cá nhân để loại bỏ catheter. [125.126]
Tuy nhiên, hướng dẫn hiện hành
chủ trương loại bỏ catheter nhắc bất cứ nơi nào khả thi, [97,98]
mà có vẻ như một cách tiếp cận hợp lý.
Cho dù echinocandins đó vẫn giữ được hoạt động
trong màng sinh học, [127] có một vai trò nơi ống thông bị nhiễm bệnh
được giữ lại vẫn mang tính đầu cơ.