These oxidative reactions, while co

These oxidative reactions, while covalent, are generally reversible, in the case of glutathione disulfide GSSG. via the action of NADPH-dependent glutathione reductase, and in the case of protein disulfides via a number of cellular reductants. Target specificity appears to be determined by a combination of: 1. the chemical interactions among ROS and RNS that define the ultimate predominant reactive species at a particular molecular site; 2. the location within proteins of thiol and iron targets, and nature of the surrounding molecular structure allowing access; and 3. the local concentration of cellular scavengers such as GSH and SOD that may modify and transport the reactive species w42x. As distinct from endogenous formation during the
above mentioned physiological processes, or involvement in pathological conditions such as cancer, AIDS and neurodegenerative diseases w41x, the potential teratological role of xenobiotic-enhanced formation of ROS and RNS via signal transduction has yet to be determined. Of the teratogens that have been examined, those discussed above that initiate irreversible oxidative damage also initiate the reversible oxidation of GSH and protein thiols w21x;
reviews w2,4,6,39x.. In the case of thalidomide, thiol oxidation occurs at lower doses in a teratologically susceptible species rabbit. than in a resistant species rat. w43x. However, the causal role of such reversible oxidative modifications in teratologic initiation is unclear. For example, in the absence of drug exposure, embryos in culture experience significantly enhanced oxidative stress, but nevertheless appear to develop normally, suggesting a high embryonic capacity for maintaining critical molecular thiols in the reduced state w12x.
4. Modulatory pathways for oxidative damage
The teratological consequences of oxidative damage to embryonic cellular macromolecules can be
viewed within the context of competing pathways of maternal elimination of the xenobiotic thereby avoiding bioactivation., embryonic xenobiotic bioactivation, detoxification of a xenobiotic free radical reactive intermediate, cytoprotective pathways for reactive oxygen species, and repair of damaged macromolecules Fig. 1.. An unfavorable imbalance among these interrelated pathways allows cumulative oxidative damage to embryonic macromolecules, resulting
in teratological initiation, even at therapeutic doses or plasma concentrations of drugs, or at supposedly safe exposure levels of environmental chemicals.
The role of these modulatory pathways in chemical teratogenesis has been comprehensively reviewed elsewhere w1–6x, and the following discussion will be limited to modulation of oxidative damage relevant to teratogenesis. Throughout the studies discussed below, alterations in pathways that enhance or reduce oxidative damage have a similar modulatory effect on in vivo teratological outcomes or related in vitro toxicities in cells and cultured embryos. These observations consistently support but do not unequivocally establish a role for oxidative
damage in the molecular mechanism of embryotoxicity and teratogenesis.
4.1. Xenobiotic elimination
Maternal elimination of xenobiotics via so-called phase II pathways such as sulfation and glucuronidation may reduce the amount of xenobiotic able to reach the embryo for proximal bioactivation and teratologic initiation. While such a protective role for sulfation does not appear to have been examined, there is evidence of an embryoprotective role for glucuronidation, catalyzed by the UDP-glucurono-syltransferases UGTs.. In pregnant Gunn rats with a hereditary UGT deficiency, the incidence of in utero fetal death resorptions. initiated by a non-carcino-
genic dose 25 mgrkg ip. of benzowaxpyrene was over 2-fold higher than that in UGT-normal controls w10x. In hepatic microsomes from several strains of UGT-deficient rat, the glucuronidation of benzowaxpyrene metabolites was reduced, with a resultant increase in bioactivation and covalent binding to DNA and protein that also was observed in in vivo studies w44x. Thus, the increased teratological susceptibility of UGT-deficient rats appears to be
due to reduced glucuronidation resulting in enhanced bioactivation. In skin fibroblasts isolated from either heterozygous or homozygous UGT-deficient rats, both benzowaxpyrene and the tobacco carcinogen NNK initiated DNA oxidation and micronucleus formation that were substantially greater than in UGTnormal cells w8,45x.

Kết quả (Việt) 1:

Các phản ứng oxy hóa, trong khi cộng hóa trị, là thuận nghịch thường, trong trường hợp của glutathione disulfua GSSG. thông qua các hành động của phụ thuộc vào NADPH glutathione reductase, và trong trường hợp của protein disulfides thông qua một số di động reductants. Mục tiêu đặc trưng xuất hiện để được xác định bởi một sự kết hợp của: 1. Các tương tác hóa học giữa các ROS và RNS xác định cuối cùng loài phản ứng chiếm ưu thế tại một trang web cụ thể của phân tử; 2. vị trí trong protein sulfhydryl, sắt mục tiêu và bản chất của cấu trúc phân tử xung quanh, cho phép truy cập; và 3. nồng độ cục bộ của di động ăn xác thối như GSH và SOD có thể sửa đổi và vận chuyển w42x phản ứng loài. Phân nội sinh hình thành trong cácở trên đã đề cập các quá trình sinh lý, hay tham gia vào các điều kiện bệnh lý như ung thư, AIDS và các bệnh neurodegenerative w41x, teratological vai trò tiềm năng của xenobiotic nâng cao hình thành ROS và RNS via dẫn truyền tín hiệu vẫn chưa được xác định. Của teratogens đã được kiểm tra, những thảo luận ở trên bắt đầu không thể thay đổi thiệt hại oxy hóa cũng bắt đầu đảo ngược quá trình oxy hóa của GSH và protein thiol w21x;giá w2, 4, 6, 39 x... Trong trường hợp của thalidomide, sulfhydryl oxy hóa xảy ra ở liều thấp hơn trong một con thỏ dễ bị teratologically loài. hơn trong một con chuột kháng loài. w43x. Tuy nhiên, vai trò nguyên nhân của các sửa đổi oxy hóa thuận nghịch ở giai đoạn khởi đầu teratologic là không rõ ràng. Ví dụ, nếu không có ma túy tiếp xúc, phôi trong văn hóa kinh nghiệm căng thẳng oxy hoá nâng cao một cách đáng kể, nhưng vẫn xuất hiện để phát triển bình thường, cho thấy công suất phôi cao cho việc duy trì quan trọng phân tử thiol trong trạng thái giảm w12x.4. modulatory đường cho thiệt hại oxy hóaHậu quả teratological của các thiệt hại oxy hóa cho các đại phân tử tế bào phôi thai có thểđược xem trong bối cảnh cạnh tranh con đường của bà mẹ bỏ xenobiotic do đó tránh bioactivation., bioactivation xenobiotic phôi, giải độc của một chất trung gian phản ứng xenobiotic free radical, cytoprotective con đường phản ứng oxy loài, và sửa chữa hư hỏng các đại phân tử hình 1... Cho phép sự mất cân bằng không thuận lợi trong số những con đường tương quan tích lũy thiệt hại oxy hóa để phôi đại phân tử, kết quảở teratological giai đoạn khởi đầu, ngay cả ở liều điều trị hoặc nồng độ huyết tương của các loại thuốc, hoặc trình độ phơi sáng được cho là an toàn môi trường hóa chất. Vai trò của những con đường modulatory ở teratogenesis hóa chất đã toàn diện xem xét những nơi khác w1-6 x, và các cuộc thảo luận sau đây sẽ bị giới hạn để điều chế oxy hóa thiệt hại liên quan đến teratogenesis. Trong suốt các nghiên cứu thảo luận dưới đây, thay đổi trong con đường tăng cường hoặc giảm thiểu thiệt hại oxy hóa có một hiệu ứng modulatory tương tự như trên tại vivo teratological quả hoặc toxicities trong ống nghiệm có liên quan trong tế bào và nuôi cấy phôi. Các quan sát liên tục hỗ trợ, nhưng không cách dứt khoát thiết lập một vai trò cho oxy hóathiệt hại trong các cơ chế phân tử của embryotoxicity và teratogenesis.4.1. xenobiotic loại bỏBà mẹ bỏ xenobiotics thông qua cái gọi là giai đoạn II đường như sulfation và glucuronidation có thể làm giảm lượng xenobiotic có thể tiếp cận phôi cho gần bioactivation và teratologic bắt đầu. Trong khi một vai trò bảo vệ cho sulfation không xuất hiện để có được kiểm tra, đó là bằng chứng về vai trò embryoprotective cho glucuronidation, xúc tác bởi UDP-glucurono-syltransferases UGTs... Ở thai Gunn chuột với sự thiếu hụt UGT di truyền, tỷ lệ tử vong thai nhi trong tử cung resorptions. bắt đầu bởi một không-carcino-khuyếch liều 25 mgrkg ip. benzowaxpyrene là hơn 2-fold cao hơn rằng trong bình thường UGT điều khiển w10x. Gan microsomes từ một số các chủng thiếu UGT rat, glucuronidation benzowaxpyrene chất chuyển hóa được giảm, với một sự gia tăng kết quả trong bioactivation và các liên kết cộng hóa trị với ADN và protein cũng được quan sát thấy trong các nghiên cứu tại vivo w44x. Như vậy, tăng tính nhạy cảm teratological của UGT – thiếu con chuột dường như làdo giảm glucuronidation dẫn đến tăng cường bioactivation. Trong da fibroblasts bị cô lập từ hổ hoặc màu chuột thiếu UGT, benzowaxpyrene và thuốc lá gây ung thư NNK khởi xướng DNA oxy hóa và micronucleus hình thành được đáng kể lớn hơn trong UGTnormal tế bào w8, 45 x.

Kết quả (Việt) 2:

Những phản ứng oxy hóa, trong khi kết cộng hóa trị, thường hồi phục, trong trường hợp của glutathione disulfide GSSG?. thông qua các hành động của NADPH phụ thuộc glutathione reductase, và trong trường hợp của disunphua protein thông qua một số chất khử tế bào. Mục tiêu đặc dường như được xác định bởi sự kết hợp của: 1. sự tương tác hóa học giữa các ROS và RNS xác định các loài phản ứng chủ yếu cuối cùng tại một trang web phân tử đặc biệt; ? 2. vị trí trong protein của thiol và các chỉ tiêu chất sắt, và bản chất của các cấu trúc phân tử xung quanh cho phép truy cập; và? 3. nồng độ địa phương của người nhặt rác bào như GSH và SOD mà có thể sửa đổi và vận chuyển các loài phản ứng w42x. Phân biệt với hình nội sinh trong suốt
quá trình sinh lý nêu trên, hoặc tham gia trong điều kiện bệnh lý như ung thư, AIDS và các bệnh thoái hóa thần kinh w41x, vai trò teratological tiềm năng hình thành xenobiotic-nâng cao của ROS và RNS qua truyền tín hiệu vẫn chưa được xác định. Trong số gây ra quái thai đó đã được kiểm tra, những thảo luận ở trên mà khởi thiệt hại oxy hóa không thể đảo ngược cũng bắt đầu quá trình oxy hóa thuận nghịch GSH và protein thiol W21x;?
Đánh giá w2,4,6,39x .. Trong trường hợp của thalidomide, quá trình oxy hóa thiol xảy ra ở dưới liều trong một loài teratologically nhạy cảm? thỏ. hơn trong một loài kháng? chuột. w43x. Tuy nhiên, vai trò nguyên nhân của biến đổi oxy hóa đảo ngược như vậy trong khởi teratologic là không rõ ràng. Ví dụ, trong trường hợp không tiếp xúc với thuốc, phôi trong kinh nghiệm văn hóa tăng cường đáng kể stress oxy hóa, nhưng vẫn xuất hiện để phát triển bình thường, cho thấy công suất phôi cao để duy trì thiol phân tử quan trọng trong việc giảm w12x nhà nước.
4. Đường Modulatory cho oxy hóa làm hỏng
Các hậu quả teratological thiệt hại oxy hóa cho các đại phân tử của tế bào phôi có thể được
xem xét trong bối cảnh của các đường thải trừ mẹ của xenobiotic cạnh tranh? Do đó tránh bioactivation., Bioactivation xenobiotic phôi, giải độc của một xenobiotic gốc tự do phản ứng trung gian, cytoprotective con đường cho các loài ôxy phản ứng, và sửa chữa các đại phân tử bị hư hỏng? Hình. 1 .. Sự mất cân bằng không thuận lợi giữa các con đường liên quan với nhau cho phép thiệt hại oxy hóa tích lũy để các đại phân tử phôi, kết quả
trong khởi teratological, ngay cả ở liều điều trị hoặc nồng độ trong huyết tương của thuốc, hoặc ở mức độ phơi nhiễm được cho là an toàn hóa chất môi trường.
Vai trò của các con đường trong modulatory teratogenesis hóa học đã được xem xét một cách toàn diện ở những nơi khác w1-6x, và các cuộc thảo luận sau đây sẽ được giới hạn để điều chế các thiệt hại oxy hóa có liên quan đến teratogenesis. Trong suốt các nghiên cứu thảo luận dưới đây, sự thay đổi trong con đường làm tăng hoặc giảm thiệt hại oxy hóa có tác dụng tương tự trên modulatory in vivo kết quả teratological hoặc liên quan độc tính in vitro trong các tế bào và phôi nuôi cấy. Những quan sát này luôn hỗ trợ nhưng không dứt khoát lập một vai trò cho oxy hóa
thiệt hại trong các cơ chế phân tử của phôi và teratogenesis.
4.1. Xenobiotic loại bỏ
loại bỏ mẹ của xenobiotics qua cái gọi là con đường giai đoạn II như sulfat và glucuronide hóa có thể làm giảm lượng xenobiotic có thể đạt đến phôi cho bioactivation gần và bắt đầu teratologic. Trong khi một vai trò bảo vệ như vậy cho sulfat không xuất hiện đã được kiểm tra, có bằng chứng về vai trò embryoprotective cho glucuronide hóa, xúc tác bởi UDP-glucurono-syltransferases? Gen UGT .. Ở chuột Gunn mang thai với một thiếu UGT di truyền, tỷ lệ mắc trong tử cung thai chết? resorptions. khởi xướng bởi một phi carcino-
liều genic? 25 ip mgrkg. của benzowaxpyrene đã qua 2 lần cao hơn so với bình thường UGT-điều khiển w10x. Trong microsomes gan từ một số chủng của chuột UGT-thiếu, glucuronide hóa của các chất chuyển hóa benzowaxpyrene đã giảm, với mức tăng kết quả trong bioactivation và kết cộng hóa trị liên kết với DNA và protein cũng được quan sát ở trong nghiên cứu in vivo w44x. Như vậy, việc tăng tính nhạy cảm của chuột teratological UGT thiếu dường như là
do giảm glucuronide hóa dẫn đến tăng cường bioactivation. Trong các nguyên bào sợi da được phân lập từ chuột UGT thiếu hoặc dị hợp hoặc đồng hợp tử, cả hai benzowaxpyrene và các chất gây ung thư NNK thuốc lá bắt đầu quá trình oxy hóa DNA và sự hình thành vi nhân mà là lớn hơn đáng kể so với các tế bào UGTnormal w8,45x.