Trong teratology, các vấn đề nghệ thuật trình diễn phức tạp bởi sự khác biệt thường đáng kể đối với thời gian thai nghén, các phép đo trong vivo so với nuôi cấy phôi còn nguyên vẹn hoặc tế bào phôi, hoặc homogenates, và bà mẹ vs phôi hoạt động và phản ứng.Một con đường chính cho giải độc electrophilic trung gian phản ứng là thông qua chia động từ với glutathione (GSH), xúc tác của GSTs. Teratological tầm quan trọng của thiol, và đặc biệt là GSH, trong việc bảo vệ các phôi thai từ trung gian phản ứng độc hại đã được chứng minh cho một số teratogens tại vivo và/hoặc trong phôi văn hóa (bảng 4). Trong các nghiên cứu, xenobiotic teratogenicity thường giảm pretreatment với GSH hoặc của nótiền chất và tăng cường bởi depletors GSH hoặc thuốc ức chế tổng hợp của nó. Tuy nhiên, sulfhydryl cứu không luôn luôn có hiệu quả, mặc dù một embryoprotective đã chứng minh vai GSH teratogen cụ thể. Ví dụ, phenytoin teratogenicity không giảm tại vivo trước hoặcposttreatment với tiền thân GSH Nacetylcysteine (Wong và Wells, 1988), mặc dù các bằng chứng rõ ràng về tăng cường phenytoin embryopathy tại vivo và phôi văn hóa của pretreatment với GSH depletors hoặc thuốc ức chế tổng hợp GSH (bảng 4). Sự thất bại của pretreatments với GSH đặc biệt, và đến một mức độ ít hơn với N-acetylcysteine, ức chế phản ứng qua trung gian trung embryopathy có thể là do sự hấp thu không đầy đủ của các thiol vào một số các mô mục tiêu (Meister, 1983). Trong một số trường hợp, artifact này có thể được circumvented bằng sự quản lý của methyl hoặc ethyl este của GSH, mà dễ dàng nhập tất cả loại tế bào, trong đó họ đang cảm bởi tế bào esterases, phát hành GSH ở nồng độ nội bào tăng hoặc thậm chí supraphysiological (Anderson et al., 1985; Anderson và Meister, 1989). Tuy nhiên, tương ứng methyl hoặc ethyl rượu dùng đồng thời phát hành có thể là embryotoxic và bối rối giải thích kết quả (Winn và giếng, chưa được công bố dữ liệu). Ngoài ra, các xâm nhập tế bào của GSH có thể được tăng cường bởi quản trị trong liposomes (Jurima - Romet và Shek, năm 1991; Suntres và Shek, 1994). Trong ống nghiệm của mẫu cũng cóđược sử dụng để xác định mức độ liên quan teratologic tiềm năng của GSH-phụ thuộc vào giải độc của phản ứng trung gian. Ví dụ, sử dụng động vật gặm nhấm gan microsomes bổ sung P450 cofactor NADPH, GSH và thiol khác đã được hiển thị để giảm liên kết cộng hóa trị củaphenytoin to microsomal protein (Pantarotto et al., 1982; Kubow and Wells, 1989; Royand Snodgrass, 1990).With respect to the catalytic enzyme for the conjugation of GSH to electrophilic reactiveintermediates, hereditary deficiencies in some GSTs are common, and have been associated with enhanced susceptibility to chemical carcinogenesis (Sato, 1988; Gonzalez, 1995), which may be predictive of teratologic Susceptibility. Despite the demonstrated importance of GSTs, there areno studies evaluating the teratologic relevance of this family of enzymes in detoxifyingelectrophiles, although there is presumptive evidence, discussed below, of a cytoprotective role for the GST isozyme that provides selenium-independent GSH peroxidase activity. The absence of information for GSTs in electrophile detoxification in teratogenesis may result from thenormal embryonic activity of GST being too low to contribute to detoxification (Juchau, 198l), and/or the possibility that GST deficiencies are embryolethal and difficult to detect.B. Free Radicals and Oxidative Stress A number of xenobiotics are thought to initiate teratogenicity via bioactivation andthe direct formation of a reactive free radical intermediate, and/or the subsequent indirectformation of reactive oxygen species (ROS) (Table 5). Several bioactivating enzymes, particularly peroxidases, have been postulated to catalyze the one-electron oxidaseof xenobiotics (loss of one electron) to teratogenic free radical intermediates (Figure4, Table 5). Peroxidases such as PHS (Marnett, 1990), and related enzymes such as LPOs, are particularly attractive as putative embryonic bioactivating enzymes because, unlike most P450s, they are present with high content (Hume, 1993; Wells et al., 1995; Winn and Wells, 1996) and activity (Table 5) in both rodent and human embryos during organogenesis. The xenobioticfree radicals and/or ROS can oxidize, as distinct from covalently binding to, molecular targets such as DNA, protein, and lipid in a process referred to as oxidative stress, which is thought to alter cellular function potentially resulting in in utero death or teratogenicity.
đang được dịch, vui lòng đợi..