2. BIOLOGICAL DATA 2.1 Biochemical

2. BIOLOGICAL DATA

2.1 Biochemical aspects

2.1.1 Absorption, distribution, and excretion

Single radiolabelled doses of 0.2 or 0.6 mg/kg bw of
14C-canthaxanthin were administered to male and female Cynomolgus
monkeys. Blood and plasma profiles were similar in males and
females. Faecal excretion was the major route of elimination of the
radiolabelled dose (84-89%), urinary excretion accounted for
1.6%-3.6%, and 1.6%-4.6% was retained in tissues. About 3%-7% of
the dose was absorbed. Of the amount absorbed, the highest
concentrations were found in the adrenal gland (3.2-8.6 µg
equivalent 14C-canthaxanthin/g at the high dose), with moderate
levels in the spleen, liver, bone marrow, skin, and fat (0.1-0.9 µg
equivalent 14C-canthaxanthin/g at the high dose). Low levels of
radioactivity were found in parts of the eye and brain at the high
dose (0.01-0.05 µg equivalent 14C-canthaxanthin/g) (Bausch, 1992a).

Canthaxanthin metabolism was compared in rats and monkeys
using radiolabelled 14C-canthaxanthin administered orally at dose
levels of 0.2 or 0.6 mg/kg bw to each animal species. Canthaxanthin
was metabolized and excreted faster in rats than in monkeys. The
concentrations of radioactivity in rat tissues were less than 1%
after 96 h, compared to 7.4% in monkey tissues. Compared to
monkeys, the adrenals were not a target organ for retention of
radioactivity in rats. In both species, noticeably low levels were
found in the eye with about 100-fold lower concentrations in the
rat (Bausch, 1992b).

In order to determine whether canthaxanthin accumulation in
the eye was dependent on the presence of melanin, the accumulation
of canthaxanthin in pigmented rats was investigated and compared to
data obtained in albino rats. Male pigmented PGV/LacIbm and male
albino rats (strain not specified) were given canthaxanthin at a
dietary level of 100 mg/kg of feed for 5 weeks. At termination, the
tissue concentration of canthaxanthin in pigmented rats compared to
albino rats was more than 10 times lower in spleen, liver and skin,
about 2 times lower in small intestine and kidney fat, and 6
times lower in eyes (canthaxanthin concentrations in the eyes
of pigmented and albino rats were 0.02 µg/g and 0.13 µg/g,
respectively). The authors concluded that the pigmented rat was not
a better model for canthaxanthin deposits than the albino rat
(Bausch et al., 1991).

The distribution of the radioactivity of 6,7,6',7'-14C-
canthaxanthin was studied in male rats, receiving 0, 0.001 or 0.01%
unlabelled canthaxanthin in the diet for 5 weeks in order to
achieve steady state conditions. A single dose of radiolabelled
canthaxanthin was given either as a 2 ml liposomal preparation into
the stomach or in beadlets mixed in diet The pattern of
distribution in the tissues (liver, spleen, heart, lungs, thymus,
kidneys, adrenal glands, testes, epididymis, eyes, brain, skin,
stomach, small and large intestines) and of faecal and urinary
excretion was found to be similar for all preparations and
applications. After 1 day, 46-89% of the applied radioactivity was
excreted, and more than 98% was excreted after 7 days (Glatzle &
Bausch, 1989).

2.1.2 Effect on enzymes and other biochemical parameters

Canthaxanthin inhibited, in a dose-related manner, the
in vitro prostaglandin biosynthesis by squamous carcinoma cells
in culture (El-Attar & Lin, 1991).

Liver content of cytochrome P-450, and the activity of
NADH-cytochrome c reductase, and some P-450 dependent enzymes were
increased in male rats given canthaxanthin at a dietary level of
300 mg/kg of diet indicating that canthaxanthin was an inducer of
liver xenobiotic-metabolizing enzymes (Astorg et al., 1994).

2.2 Toxicological studies

2.2.1 Long-term toxicity/carcinogenicity studies

2.2.1.1 Mice

Kết quả (Việt) 1:

2. SINH HỌC DỮ LIỆU 2.1 hóa các khía cạnh 2.1.1 sự hấp thụ, phân phối, và bài tiết Đơn liều radiolabelled của 0.2 hoặc cách 0.6 mg/kg bw của 14C-canthaxanthin được tổ chức cho Nam và nữ Cynomolgus con khỉ. Máu và huyết tương bị tương tự như ở nam giới và nữ. Faecal bài tiết là tuyến đường chính của loại bỏ các radiolabelled liều (84-89%), tiết niệu bài tiết chiếm 1,6% - 3,6% và 1,6% - 4,6% được giữ lại trong mô. Khoảng 3-7% của liều này bị sáp nhập. Của số tiền hấp thụ, cao nhất nồng độ đã được tìm thấy trong các tuyến thượng thận (3,2-8.6 μg tương đương 14 C-canthaxanthin/g ở liều cao), với trung bình mức độ trong lá lách, gan, tủy xương, da, và chất béo (0,1-0,9 μg tương đương 14 C-canthaxanthin/g ở liều cao). Mức thấp của phóng xạ đã được tìm thấy trong các bộ phận của mắt và não lúc cao liều (0,05 0,01 μg tương đương 14C-canthaxanthin/g) (Bausch, 1992a). Trao đổi chất Canthaxanthin được so sánh với chuột và khỉ bằng cách sử dụng radiolabelled 14C-canthaxanthin quản lý bằng miệng ở liều các cấp độ của 0.2 hoặc cách 0.6 mg/kg bw để mỗi loài động vật. Canthaxanthin được chuyển hóa và bài tiết nhanh hơn ở chuột hơn trong con khỉ. Các nồng độ phóng xạ trong chuột mô là ít hơn 1% sau khi 96 h, so với 7,4% trong khỉ mô. So với khỉ, các tuyến thượng thận đã không một cơ quan mục tiêu cho lưu giữ phóng xạ ở chuột. Trong cả hai loài, đáng chú ý thấp cấp loài này có ở mắt với khoảng 100-fold nồng độ thấp hơn trong các chuột (Bausch, 1992b). Để xác định cho dù canthaxanthin tích lũy trong mắt là phụ thuộc vào sự hiện diện của melanin, sự tích tụ của canthaxanthin trong sắc tố chuột được điều tra và so sánh với dữ liệu thu được trong bạch tạng rats. Nam sắc tố PGV/LacIbm và Nam Albino chuột (căng thẳng không xác định) được canthaxanthin tại một chế độ ăn uống mức độ 100 mg/kg thức ăn trong 5 tuần. Lúc kết thúc, các Mô nồng độ của canthaxanthin trong sắc tố rats so với Albino chuột là hơn 10 lần thấp hơn trong lá lách, gan và da, khoảng 2 lần thấp hơn trong ruột và thận chất béo, và 6 lần thấp hơn trong mắt (canthaxanthin nồng độ trong mắt của sắc tố và bạch tạng chuột 0,02 μg/g và 0,13 μg/g, tương ứng). Các tác giả kết luận rằng các con chuột màu đã không một mô hình tốt hơn cho tiền gửi canthaxanthin hơn so với các con chuột bạch tạng (Bausch et al., 1991). Sự phân bố của phóng xạ 6,7, 6', 7'-14 C- canthaxanthin đã được nghiên cứu ở chuột tỷ, nhận được 0, 0,001 hoặc 0,01% unlabelled canthaxanthin trong chế độ ăn uống cho 5 tuần để đạt được trạng thái ổn định điều kiện. Một liều duy nhất của radiolabelled canthaxanthin đã được đưa ra hoặc như là một chuẩn bị liposomal 2 ml vào Dạ dày hoặc trong beadlets hỗn hợp trong chế độ ăn uống các mô hình của phân phối trong các mô (gan, lá lách, trái tim, phổi, tuyến ức, thận, tuyến thượng thận, tinh hoàn, mào, mắt, não, da, stomach, small and large intestines) and of faecal and urinary excretion was found to be similar for all preparations and applications. After 1 day, 46-89% of the applied radioactivity was excreted, and more than 98% was excreted after 7 days (Glatzle & Bausch, 1989). 2.1.2 Effect on enzymes and other biochemical parameters Canthaxanthin inhibited, in a dose-related manner, the in vitro prostaglandin biosynthesis by squamous carcinoma cells in culture (El-Attar & Lin, 1991). Liver content of cytochrome P-450, and the activity of NADH-cytochrome c reductase, and some P-450 dependent enzymes were increased in male rats given canthaxanthin at a dietary level of 300 mg/kg of diet indicating that canthaxanthin was an inducer of liver xenobiotic-metabolizing enzymes (Astorg et al., 1994). 2.2 Toxicological studies 2.2.1 Long-term toxicity/carcinogenicity studies 2.2.1.1 Mice

Kết quả (Việt) 2:

2. SINH HỌC DỮ LIỆU 2.1 khía cạnh sinh hóa 2.1.1 hấp thụ, phân phối, và bài ​​tiết đơn liều radiolabelled 0,2 hoặc 0,6 mg / kg bw của 14C-canthaxanthin được dùng cho nam giới và cái đuôi dài khỉ. Máu và plasma hồ sơ cũng tương tự như ở nam giới và nữ giới. Bài tiết phân là con đường chính của loại bỏ các liều radiolabelled (84-89%), bài tiết nước tiểu chiếm 1,6% -3,6%, và 1,6% -4,6% được giữ lại trong các mô. Khoảng 3% -7% của liều dùng được hấp thụ. Của số lượng hấp thụ, cao nhất nồng độ được tìm thấy trong tuyến thượng thận (3,2-8,6 mg tương đương 14C-canthaxanthin / g ở liều cao), với trung bình mức trong lá lách, gan, tủy xương, da, và chất béo (0.1- 0,9 mg tương đương 14C-canthaxanthin / g ở liều cao). Mức độ thấp của phóng xạ được tìm thấy trong các bộ phận của mắt và não ở mức cao liều (0,01-0,05 mg tương đương 14C-canthaxanthin / g) (Bausch, 1992a). trao đổi chất canthaxanthin được so sánh ở chuột và khỉ sử dụng 14C-canthaxanthin radiolabelled dùng đường uống ở liều mức 0,2 hoặc 0,6 mg / kg bw với từng loài động vật. Canthaxanthin được chuyển hóa và bài ​​tiết nhanh hơn ở chuột hơn ở khỉ. Các nồng độ phóng xạ trong các mô của chuột ít hơn 1% sau 96 h, so với 7,4% trong các mô khỉ. So với khỉ, tuyến thượng thận không phải là một cơ quan mục tiêu để duy trì của phóng xạ ở chuột. Trong cả hai loài, mức thấp đáng kể đã được tìm thấy trong mắt với khoảng 100 lần nồng độ thấp hơn ở chuột (Bausch, 1992b). Để xác định liệu tích lũy canthaxanthin trong mắt phụ thuộc vào sự hiện diện của hắc tố melanin, sự tích tụ của canthaxanthin ở chuột sắc tố đã được nghiên cứu và so sánh với dữ liệu thu được ở chuột bạch tạng. Nam sắc tố PGV / LacIbm và nam chuột bạch tạng (căng thẳng không quy định) đã được đưa ra canthaxanthin ở một mức độ ăn uống của 100 mg / kg thức ăn trong 5 tuần. Tại chấm dứt, tập trung mô của canthaxanthin ở chuột sắc tố so với những con chuột bạch tạng là thấp hơn 10 lần trong lá lách, gan và da, khoảng 2 lần thấp hơn ở ruột non và chất béo thận, và 6 lần thấp hơn trong mắt (nồng độ canthaxanthin trong đôi mắt của những con chuột sắc tố và bạch tạng là 0,02 mg / g và 0,13 mg / g, tương ứng). Các tác giả kết luận rằng các con chuột sắc tố không phải là một mô hình tốt hơn cho canthaxanthin tiền gửi so với các con chuột bạch tạng (Bausch et al., 1991). Sự phân bố của phóng xạ của 6,7,6 ', 7'-14C- canthaxanthin đã được nghiên cứu trong chuột đực, nhận 0, 0.001 hoặc 0.01% canthaxanthin không dán nhãn trong chế độ ăn uống trong 5 tuần để đạt được điều kiện trạng thái ổn định. Một liều duy nhất radiolabelled canthaxanthin đã được đưa ra hoặc như một sự chuẩn bị 2 ml liposomal vào dạ dày hoặc trong beadlets trộn lẫn trong chế độ ăn uống Các mô hình của phân phối trong các mô động vật (gan, lá lách, tim, phổi, tuỵ, thận, tuyến thượng thận, tinh hoàn, mào tinh hoàn , mắt, não, da, dạ dày, ruột nhỏ và lớn) và của phân và nước tiểu bài tiết được tìm thấy là tương tự cho tất cả các chuẩn bị và ứng dụng. Sau 1 ngày, 46-89% của phóng xạ áp dụng được bài tiết, và hơn 98% được bài tiết sau 7 ngày (Glatzle & Bausch, 1989). 2.1.2 Ảnh hưởng đến các enzym và các thông số sinh hóa khác canthaxanthin ức chế, trong một dose- cách thức liên quan, trong ống nghiệm sinh tổng hợp prostaglandin bởi các tế bào ung thư biểu mô vảy trong văn hóa (El-tinh dầu và Lin, 1991). nội dung của gan cytochrome P-450, và hoạt động của NADH-cytochrome c reductase, và một số P-450 enzym phụ thuộc là tăng ở chuột đực cho canthaxanthin ở một mức độ ăn uống của 300 mg / kg thức ăn chỉ canthaxanthin đó là một cảm ứng của gan chuyển hóa xenobiotic-men (Astorg et al., 1994). 2.2 nghiên cứu về độc tính 2.2.1 độc tính dài hạn / chất gây ung thư nghiên cứu 2.2.1.1 chuột