AbstractCobalt metabolism and toxic

Abstract
Cobalt metabolism and toxicology are summarized. The biological functions of cobalt are updated in the light of recent understanding of cobalt interference with the sensing in almost all animal cells of oxygen deficiency (hypoxia). Cobalt (Co2 +) stabilizes the transcriptional activator hypoxia-inducible factor (HIF) and thus mimics hypoxia and stimulates erythropoietin (Epo) production, but probably also by the same mechanism induces a coordinated up-regulation of a number of adaptive responses to hypoxia, many with potential carcinogenic effects. This means on the other hand that cobalt (Co2 +) also may have beneficial effects under conditions of tissue hypoxia, and possibly can represent an alternative to hypoxic preconditioning.

Cobalt is acutely toxic in larger doses, and in mammalian in vitro test systems cobalt ions and cobalt metal are cytotoxic and induce apoptosis and at higher concentrations necrosis with inflammatory response. Cobalt metal and salts are also genotoxic, mainly caused by oxidative DNA damage by reactive oxygen species, perhaps combined with inhibition of DNA repair. Of note, the evidence for carcinogenicity of cobalt metal and cobalt sulfate is considered sufficient in experimental animals, but is as yet considered inadequate in humans. Interestingly, some of the toxic effects of cobalt (Co2 +) have recently been proposed to be due to putative inhibition of Ca2 + entry and Ca2 +-signaling and competition with Ca2 + for intracellular Ca2 +-binding proteins.

The tissue partitioning of cobalt (Co2 +) and its time-dependence after administration of a single dose have been studied in man, but mainly in laboratory animals. Cobalt is accumulated primarily in liver, kidney, pancreas, and heart, with the relative content in skeleton and skeletal muscle increasing with time after cobalt administration. In man the renal excretion is initially rapid but decreasing over the first days, followed by a second, slow phase lasting several weeks, and with a significant long-term retention in tissues for several years. In serum cobalt (Co2 +) binds to albumin, and the concentration of free, ionized Co2 + is estimated at 5–12% of the total cobalt concentration.

In human red cells the membrane transport pathway for cobalt (Co2 +) uptake appears to be shared with calcium (Ca2 +), but with the uptake being essentially irreversible as cobalt is effectively bound in the cytosol and is not itself extruded by the Ca-pump. It is tempting to speculate that this could perhaps also be the case in other animal cells. If this were actually the case, the tissue partitioning and biokinetics of cobalt in cells and tissues would be closely related to the uptake of calcium, with cobalt partitioning primarily into tissues with a high calcium turn-over, and with cobalt accumulation and retention in tissues with a slow turn-over of the cells.

The occupational cobalt exposure, e.g. in cobalt processing plants and hard-metal industry is well known and has probably been somewhat reduced in more recent years due to improved work place hygiene. Of note, however, adverse reactions to heart and lung have recently been demonstrated following cobalt exposure near or slightly under the current occupational exposure limit. Over the last decades the use of cobalt–chromium hard-metal alloys in orthopedic joint replacements, in particular in metal-on-metal bearings in hip joint arthroplasty, has created an entirely new source of internal cobalt exposure. Corrosion and wear produce soluble metal ions and metal debris in the form of huge numbers of wear particles in nanometric size, with systemic dissemination through lymph and systemic vascular system. This may cause adverse local reactions in peri-prosthetic soft-tissues, and in addition systemic toxicity. Of note, the metal nanoparticles have been demonstrated to be clearly more toxic than larger, micrometer-sized particles, and this has made the concept of nanotoxicology a crucial, new discipline. As another new potential source of cobalt exposure, suspicion has been raised that cobalt salts may be misused by athletes as an attractive alternative to Epo doping for enhancing aerobic performance.

The cobalt toxicity in vitro seems to reside mainly with ionized cobalt. It is tempting to speculate that ionized cobalt is also the primary toxic form for systemic toxicity in vivo. Under this assumption, the relevant parameter for risk assessment would be the time-averaged value for systemic cobalt ion exposure that from a theoretical point of view might be obtained by measuring the cobalt content in red cells, since their cobalt uptake reflects uptake only of free ionized cobalt (Co2 +), and since the uptake during their 120 days life span is practically irreversible. This clearly calls for future clinical studies in exposed individuals with a systematic comparison of concurrent measurements of cobalt concentration in red cells and in serum.

Kết quả (Việt) 1:

Tóm tắtCoban sự trao đổi chất và độc chất học được tóm tắt. Các chức năng sinh học của cobalt được Cập Nhật trong ánh sáng của sự hiểu biết tại coban can thiệp với các cảm biến trong gần như tất cả động vật tế bào thiếu oxy (hypoxia). Coban (CO 2 +) ổn định các yếu tố kích hoạt transcriptional hypoxia inducible (HIF) và do đó bắt chước hypoxia và kích thích sản xuất erythropoietin (Epo), nhưng có lẽ cũng bởi cùng một cơ chế gây ra một mặc phối hợp, quy định của một số phản ứng thích nghi để hypoxia, nhiều người với tác dụng gây ung thư. Điều này có nghĩa là mặt khác là rằng coban (CO 2 +) cũng có thể có tác động có lợi trong điều kiện của mô hypoxia, và có thể có thể đại diện cho một thay thế cho hypoxic preconditioning.Coban là sâu sắc độc hại ở liều lượng lớn hơn, và trong động vật có vú trong ống nghiệm thử nghiệm hệ thống coban ion và cobalt kim loại được độc tế bào và kích thích quá trình chết rụng và hoại tử nồng độ cao với phản ứng viêm. Cobalt kim loại và muối cũng là genotoxic, chủ yếu là gây ra bởi các oxy hóa DNA thiệt hại do phản ứng oxy loài, có lẽ kết hợp với sự ức chế của sửa chữa DNA. Đáng chú ý, bằng chứng cho carcinogenicity của cobalt kim loại và coban sulfat được coi là đủ trong thử nghiệm động vật, nhưng khi nào được xem là không đủ trong con người. Điều thú vị, một số tác dụng độc hại coban (CO 2 +) gần đây đã được đề xuất là do các giả định sự ức chế của Ca2 + mục và Ca2 +-tín hiệu và cạnh tranh với Ca2 + cho nội bào Ca2 +-ràng buộc protein.Phân vùng mô coban (CO 2 +) và sự phụ thuộc thời gian sau khi chính quyền của một liều duy nhất đã được nghiên cứu trong người đàn ông, nhưng chủ yếu là ở phòng thí nghiệm động vật. Coban tích lũy chủ yếu trong gan, thận, tuyến tụy, và trái tim, với nội dung tương đối trong bộ xương và cơ xương tăng với thời gian sau khi coban. Người đàn ông thận bài tiết là ban đầu nhanh chóng nhưng giảm trong những ngày đầu tiên, theo sau bởi một giai đoạn thứ hai, chậm kéo dài vài tuần, và với một dài hạn đáng kể trong mô trong một số năm. Trong huyết thanh coban (CO 2 +) liên kết với Albumin tạo, và nồng độ Co2 miễn phí, ion hóa + ước tính khoảng 5-12% tập trung tất cả cobalt.Con người đỏ các tế bào màng vận tải đường cho coban (CO 2 +) hấp thụ xuất hiện để được chia sẻ với canxi (Ca2 +), nhưng với sự hấp thu được về cơ bản không thể đảo ngược như coban có hiệu quả bị ràng buộc trong thích và không phải là chính nó ép đùn bởi Ca-bơm. It's tempting để suy đoán rằng điều này có lẽ cũng có thể là trường hợp trong các tế bào động vật khác. Nếu điều này là thực sự là trường hợp, các mô phân vùng và biokinetics coban trong tế bào và mô nào được chặt chẽ liên quan đến sự hấp thu canxi, với coban phân vùng chủ yếu vào mô với một cao canxi lần lượt trên, và tích lũy coban và lưu giữ trong mô với một biến chậm trên của các tế bào.Phơi nhiễm nghề nghiệp coban, ví dụ như tại coban nhà máy sản xuất và cứng kim loại công nghiệp nổi tiếng và đã có thể được phần nào giảm trong những năm gần đây do vệ sinh được cải thiện nơi làm việc. Đáng chú ý, Tuy nhiên, các phản ứng bất lợi cho tim và phổi có mới được chứng minh sau coban tiếp xúc gần hay hơi dưới giới hạn tiếp xúc nghề nghiệp hiện tại. Trong những thập kỷ qua việc sử dụng của coban-crôm cứng kim loại hợp kim trong chỉnh hình thay thế chung, đặc biệt trong vòng bi kim loại kim loại trong khớp hông arthroplasty, đã tạo ra một nguồn hoàn toàn mới của nội bộ coban tiếp xúc. Ăn mòn và mặc sản xuất ion kim loại hòa tan và các mảnh vụn kim loại trong các hình thức của số lượng mặc hạt nanometric kích thước, với hệ thống phổ biến thông qua các hạch bạch huyết và hệ thống hệ thống mạch máu lớn. Điều này có thể gây ra phản ứng bất lợi của địa phương trong giả peri mềm-mô, và ngoài ra hệ thống độc tính. Đáng chú ý, các hạt Nano kim loại đã được chứng minh để rõ ràng hơn độc hại hơn lớn hơn, Panme đo kích thước hạt, và điều này đã thực hiện các khái niệm về nanotoxicology một kỷ luật quan trọng, mới. Như là nguồn tiềm năng mới một tiếp xúc coban, nghi ngờ đã được nâng lên coban muối ngày được lạm dụng bởi vận động viên như là một thay thế hấp dẫn để Epo doping để nâng cao hiệu suất hiếu khí.Độc tính coban trong ống nghiệm dường như cư trú chủ yếu là với ion hóa coban. It's tempting để suy đoán rằng ion hóa coban cũng là hình thức độc hại chính cho hệ thống độc tính tại vivo. Theo giả định này, tham số có liên quan để đánh giá rủi ro sẽ là giá trị thời gian trung bình cho hệ thống coban ion tiếp xúc đó từ một quan điểm lý thuyết có thể được thu được bằng cách đo cobalt nội dung trong tế bào đỏ, kể từ khi hấp thụ coban của họ phản ánh sự hấp thu chỉ miễn phí ion hóa coban (CO 2 +), và kể từ khi sự hấp thu trong thời gian của họ tuổi thọ 120 ngày là thực tế không thể đảo ngược. Điều này rõ ràng cuộc gọi cho các nghiên cứu lâm sàng trong tương lai trong tiếp xúc cá nhân với một so sánh hệ thống đo lường đồng thời tập trung coban trong tế bào đỏ và trong huyết thanh.

Kết quả (Việt) 2:

Tóm tắt
quá trình chuyển hóa Cobalt và độc chất được tóm tắt. Các chức năng sinh học của cobalt được cập nhật trong ánh sáng của sự hiểu biết gần đây của cobalt can thiệp với các cảm biến ở hầu hết các tế bào động vật của thiếu oxy (hypoxia). Cobalt (Co2 +) giúp ổn định tình trạng thiếu oxy-cảm ứng yếu tố hoạt hóa phiên mã (HIF) và do đó bắt chước giảm ôxy máu và kích thích erythropoietin (EPO) sản xuất, nhưng có lẽ cũng bởi cùng một cơ chế gây ra một điều phối lên điều chỉnh của một số phản ứng thích nghi với tình trạng thiếu oxy, nhiều với tác dụng gây ung thư tiềm năng. Điều này có nghĩa là trên tay khác cobalt (Co2 +) cũng có thể có tác động có lợi trong điều kiện của tình trạng thiếu oxy mô, và có thể có thể đại diện cho một sự thay thế để chuẩn bị trước thiếu oxy. Cobalt là chất độc cấp tính với liều lượng lớn hơn, và ở động vật có vú trong ion coban hệ thống thử nghiệm in vitro và coban kim loại là độc tế bào và gây ra apoptosis và ở nồng độ cao hoại tử với các phản ứng viêm. Cobalt kim loại và muối cũng là genotoxic, chủ yếu gây ra bởi oxy hóa DNA thiệt hại bởi các loài ôxy phản ứng, có lẽ kết hợp với ức chế sửa chữa DNA. Đáng chú ý, các bằng chứng cho gây ung thư của coban kim loại và cobalt sulfate được coi là đủ động vật thí nghiệm, nhưng khi chưa được coi là đầy đủ ở người. Thật thú vị, một số tác dụng độc hại của cobalt (Co2 +) gần đây đã được đề xuất để thể do ức chế giả định của Ca2 + và Ca2 + nhập -signaling và cạnh tranh với Ca2 + nội bào cho Ca2 + protein -binding. Các phân vùng mô của cobalt (Co2 +) và thời gian phụ thuộc của nó sau khi uống một liều duy nhất đã được nghiên cứu ở người đàn ông, nhưng chủ yếu ở động vật thí nghiệm. Cobalt được tích lũy chủ yếu ở gan, thận, tuyến tụy, và trái tim, với các nội dung tương đối trong xương và cơ xương tăng với thời gian sau khi chính quyền coban. Trong con người bài tiết thận là ban đầu nhanh chóng, nhưng đã giảm trong những ngày đầu tiên, tiếp theo là một thứ hai, giai đoạn chậm kéo dài vài tuần, và với một lưu giữ lâu dài đáng kể trong các mô trong nhiều năm. Trong cobalt huyết thanh (Co2 +) liên kết với albumin, và nồng độ của tự do, ion Co2 + ước tính khoảng 5-12% tổng nồng độ cobalt. Trong các tế bào màu đỏ của con người con đường vận chuyển màng cho cobalt (Co2 +) hấp thu dường được chia sẻ với canxi (Ca2 +), nhưng với sự hấp thu về bản chất không thể đảo ngược như cobalt được hiệu quả ràng buộc trong bào tương và không tự ép bởi các bơm Ca. Nó là hấp dẫn đến suy đoán rằng điều này có lẽ cũng có thể là trường hợp trong tế bào động vật khác. Nếu điều này là thực sự các trường hợp, các phân vùng mô và biokinetics coban trong các tế bào và các mô có thể liên quan chặt chẽ đến sự hấp thu canxi, với phân vùng cobalt chủ yếu vào mô với một hàm lượng canxi cao chuyển giao và với sự tích lũy cobalt và duy trì trong mô với một chậm ngạch của các tế bào. Các tiếp xúc cobalt nghề nghiệp, ví dụ như trong các nhà máy chế biến coban và các ngành công nghiệp kim loại cứng cũng được biết đến và có lẽ đã được giảm phần nào trong những năm gần đây do sự cải thiện vệ sinh nơi làm việc. Đáng chú ý, tuy nhiên, phản ứng bất lợi cho tim và phổi đã gần đây đã được chứng minh sau cobalt tiếp xúc gần hoặc hơi dưới mức giới hạn phơi nhiễm nghề nghiệp hiện tại. Trong những thập kỷ gần đây việc sử dụng các hợp kim cứng kim loại cobalt-crom trong thay thế phần chỉnh hình, đặc biệt là trong vòng bi kim loại-on-kim loại trong hip khớp doanh, đã tạo ra một nguồn hoàn toàn mới tiếp xúc cobalt nội bộ. Ăn mòn và mặc ra các ion kim loại hòa tan và mảnh vụn kim loại ở dạng của một số lớn các hạt mài mòn trong kích thước nanometric, với việc phổ biến hệ thống thông qua hệ thống bạch huyết và mạch máu. Điều này có thể gây ra các phản ứng bất lợi ở địa phương ven giả mềm các mô, và trong nhiễm độc toàn bổ sung. Đáng chú ý, các hạt nano kim loại đã được chứng minh là rõ ràng độc hại hơn, các hạt micromet cỡ lớn hơn, và điều này đã làm cho các khái niệm về nanotoxicology một quan trọng, kỷ luật mới. Như một nguồn tiềm năng mới tiếp xúc cobalt, nghi ngờ đã được nâng lên rằng muối coban có thể bị lạm dụng bởi các vận động viên như là một thay thế hấp dẫn EPO doping để nâng cao hiệu suất aerobic. Độc tính coban trong ống nghiệm dường như cư trú chủ yếu với cobalt ion hóa. Nó là hấp dẫn đến suy đoán rằng coban ion hóa cũng là dạng độc tố chính cho độc tính trong cơ thể. Theo giả thuyết này, các tham số liên quan để đánh giá rủi ro sẽ là giá trị thời gian trung bình cho hệ thống tiếp xúc ion coban mà từ một quan điểm lý thuyết có thể thu được bằng cách đo hàm lượng coban trong các tế bào màu đỏ, vì sự hấp thu cobalt của họ chỉ miễn phí phản ánh sự hấp thu cobalt ion hóa (Co2 +), và kể từ khi sự hấp thu trong tuổi thọ 120 ngày của họ là thực tế không thể đảo ngược. Điều này đòi hỏi rõ ràng cho nghiên cứu lâm sàng trong tương lai cá nhân tiếp xúc với một so sánh có hệ thống các phép đo đồng thời tập trung coban trong các tế bào màu đỏ và trong huyết thanh.