radiation, thioredoxin was shown to

radiation, thioredoxin was shown to translocate into the nucleus and interact with Ref-1, resulting in the activation of AP-1 transcriptional activity under reducing conditions [65,66]. The interaction of thiore- doxin with Ref-1 and the subsequent activation of Ref-1 target pro- teins appear to be regulated by the redox active Cys-32 and Cys-35
residues of thioredoxin [65-67] which are responsible for its reducing
activity [68] (Fig. 4A). Ref-1 is localized in the nucleus as well as in the
cytoplasm, depending on the cell type and physiological conditions. Cytoplasmic Ref-1 translocates to the nucleus under oxidative stress
conditions such as H2O2 [69] and hypochlorous acid (HOCl) [70]. It
was demonstrated that nuclear importins interact with the N-
terminal 20 amino acid region of Ref-1, mediating nuclear transloca- tion (Fig. 4A) [71]. It remains unknown how oxidants or ROS trigger nuclear localization of Ref-1, though it has been shown that nitric oxide induces nuclear export of Ref-1 by S-nitrosation of the redox sensitive Cys-93 residue [72]; p38 may also play a role in the nuclear translocation of Ref-1 via phosphorylation of Ser-54 [73]. These reports suggest that Ref-1 nuclear translocation by oxidants or oxidative stress
responsive signaling pathways may occur through modifications of
regions outside the accepted nuclear localization sequence of Ref-1.
Increasing the cellular antioxidant capacity by upregulation of
antioxidant detoxification genes is critical in cellular adaptation to
oxidative stress and protection from oxidative damage. Ref-1 was
shown to be upregulated by genotoxic agents and oxidants, such as
bleomycin and H2O2, and so protected cells from DNA and oxidative
damage [70]. Ref-1 upregulation seems to be a reasonable adaptive
response since Ref-1 mediates both DNA repair and the redox activa- tion of key transcription factors involved in cellular defense, such as AP-1 and NFkB. However, under oxidative stress conditions, a group
of antioxidant detoxification genes such as glutathione S-transferase
(GST) [74], NADPH quinone oxidoreductase-1 (NQO1) [75], heme
oxygenase-1 (HO1) [76,77], and ferritin H (FH) [78,79] are transcrip- tionally activated in an AP-1/NFkB-independent manner. These anti- oxidant genes are regulated by a highly homologous enhancer termed the antioxidant responsive element (ARE), or electrophile
response element (EpRE), located ~0.5 kb-10 Kb upstream from tran-
scription initiation sites of these genes [74-76,78-80]. The consensus
core ARE sequence is TGA(C/T)nnnGCA [81] and the presence of two
or more copies of the ARE in close proximity to each other often
serves as a bona fide ARE [80]. Various endogenous and exogenous
ROS-generating and electrophilic chemicals (such as H2O2 [82],
lipid aldehydes [83], arsenic [84], tert-butylhydroquinone (t-BHQ) [82], hemin [63,82,85], and resveratrol [86]) activate transcription of these antioxidant genes via the ARE.
The primary transcription factor involved in ARE activation under
oxidative stress conditions is NFE2-like 2 (Nrf2), a cap 'n' collar (CNC)-
b-zip transcription factor (Fig. 5) [87]. Under non-stressed conditions,
the majority of Nrf2 resides in the cytoplasm (though there is contro- versy as to the exact subcellular localization of Nrf2 [88]) and associates with a dimeric inhibitory protein, Kelch-like ECH-associated protein-1 (Keap1) [87]; Keap1 interacts with the cullin-3 E3-ubiquitin ligase (Cul3) and serves as a platform for the ubiquitination and resultant pro- teasomal degradation of Nrf2 (Fig. 5) [89,90]. Reactive mouse Keap1 cysteines (Cys-151, -273, and -288) [91,92] are redox sensors, and upon oxidation by ROS, results in the dissociation of Nrf2 from Keap1/ Cul3 which allows Nrf2 stabilization and translocation into the nucleus. In the nucleus Nrf2 dimerizes with members of another b-zip family, the small Maf proteins (Maf-F, Maf-G, and Maf-K). The Nrf2-small Maf het- erodimer binds the ARE enhancer and activates ARE-dependent tran- scription of target genes which serve as antioxidants and in processes
such as electrophile detoxification, glutathione synthesis, and ROS
homeostasis (Fig. 5) [80,93]. As shown in Fig. 4B, Nrf2 contains a con-
served cysteine located in the DNA binding domain (Cys-514) which is the conserved site of Ref-1-mediated redox regulation. Indeed, muta- tion of mouse Nrf2 at Cys-506 (equivalent to Cys-514 of the human Nrf2) to Ser-506 affected binding to the ARE enhancer and decreased




















Fig. 5. Redox regulation of the Nrf2-ARE pathway. ROS oxidation of cysteines (Cys-151,
-273 and -288) in the mouse Kelch-like ECH-associated protein-1 (Keap1) results in
the release of Nrf2 from the Keap1/cullin-3 E3-ubiquitin ligase (Cul3) complex, pre- venting Nrf2 degradation. Nrf2 subsequently undergoes nuclear translocation. In the nucleus, a heterodimer of Nrf2 and small Maf members (Maf-F, Maf-G, and Maf-K) binds the antioxidant-res

Kết quả (Việt) 1:

bức xạ, thioredoxin được hiển thị translocate vào hạt nhân và tương tác với Ref-1, kết quả là sự kích hoạt của AP-1 transcriptional hoạt động dưới giảm tiết [65,66]. Sự tương tác của thiore-doxin Ref-1 và sau đó kích hoạt các Ref-1 mục tiêu pro-teins xuất hiện để quy định bởi redox hoạt động Cys-32 và Cys-35 dư lượng của thioredoxin [65-67] đó là trách nhiệm của nó giảm hoạt động [68] (hình 4A). REF-1 được bản địa hoá trong hạt nhân cũng như trong các tế bào chất, tùy thuộc vào các tế bào loại và điều kiện sinh lý. Ref-1 tế bào chất translocates nhân bị oxy hóa căng thẳng điều kiện như H2O2 [69] và axít hipoclorơ (HClO) [70]. Nó đã được chứng minh là hạt nhân importins tương tác với N- thiết bị đầu cuối 20 axit amin vùng Ref-1, việc làm trung gian hạt nhân transloca-tion (hình 4A) [71]. Nó vẫn chưa được biết như thế nào, oxy hóa hoặc ROS kích hoạt hạt nhân bản địa hóa của Ref-1, mặc dù nó đã cho thấy rằng oxit nitric gây ra hạt nhân khẩu của Ref-1 của S-nitrosation của redox nhạy cảm Cys-93 dư [72]; p38 cũng có thể đóng một vai trò trong hạt nhân translocation Ref-1 via phosphorylation Ser-54 [73]. Các báo cáo này đề nghị rằng Ref-1 hạt nhân translocation bằng oxy hóa hoặc stress oxy hóa đáp ứng tín hiệu đường có thể xảy ra thông qua sửa đổi khu vực bên ngoài chuỗi địa phương hoá hạt nhân được chấp nhận của Ref-1. Tăng khả năng chống oxi hóa tế bào upregulation của chất chống oxy hoá giải độc gen là rất quan trọng trong di động thích ứng với stress oxy hóa và bảo vệ từ thiệt hại oxy hóa. REF-1 Hiển thị được upregulated bởi đại lý genotoxic và các chất oxy hóa, chẳng hạn như bleomycin và H2O2, và do đó bảo vệ các tế bào từ DNA và oxy hóa thiệt hại [70]. REF-1 upregulation có vẻ là một điều hợp lý thích nghi Các phản ứng từ Ref-1 hàm cả sửa chữa DNA và redox activa-tion của yếu tố phiên mã quan trọng liên quan đến quốc phòng di động, chẳng hạn như AP-1 và NFkB. Tuy nhiên, trong điều kiện căng thẳng oxy hoá, một nhóm Các chất chống oxy hoá giải độc gen như glutathione S-transferase (GST) [74], NADPH quinone oxidoreductaza-1 (NQO1) [75], heme oxygenase-1 (HO1) [76,77], và ferritin H (FH) [78,79] transcrip-tionally kích hoạt một cách AP 1/NFkB-độc lập. Các gen chống oxy hóa được quy định bởi một enhancer rất tương đồng được gọi là chất chống oxy hoá đáp ứng nguyên tố (có), hoặc electrophile phản ứng yếu tố (EpRE), có vị trí cách ~0.5 kb-10 Kb ngược dòng từ trần - scription bắt đầu các trang web của các gen [74-76,78-80]. Sự đồng thuận cốt lõi là trình tự là TGA(C/T) nnnGCA [81] và sự hiện diện của hai hoặc thêm các bản sao của đang ở gần nhau thường phục vụ như một bona fide đang [80]. Khác nhau nội sinh và ngoại sinh Tạo ra các ROS electrophilic hoá chất (chẳng hạn như H2O2 [82], lipid aldehyde [83], asen [84], tert-butylhydroquinone (t-BHQ) [82], hemin [63,82,85] và resveratrol [86]) kích hoạt phiên mã của các chất chống oxy hoá gen thông qua được. Các yếu tố sao chép chính tham gia vào được kích hoạt theo điều kiện căng thẳng oxy hoá là giống như NFE2 2 (Nrf2), một cap 'n' collar (CNC)- yếu tố phiên mã b-zip (hình 5) [87]. Điều kiện không nhấn mạnh, phần lớn các Nrf2 nằm trong tế bào chất (mặc dù có contro - versy về nội địa hóa của chính xác của Nrf2 [88]) và kết hợp với một protein ức chế dimeric, giống như Kelch ECH liên kết protein-1 (Keap1) [87]; Keap1 tương tác với cullin 3 E3-ubiquitin ligase (Cul3) và phục vụ như một nền tảng cho sự xuống cấp pro-teasomal ubiquitination và kết quả của Nrf2 (hình 5) [89,90]. Phản ứng chuột Keap1 cysteines (Cys-151,-273, và-288) [91,92] là thiết bị cảm ứng redox, và khi quá trình oxy hóa bởi ROS, kết quả trong sự phân ly của Nrf2 từ Keap1 / Cul3 cho phép Nrf2 ổn định và translocation vào hạt nhân. Trong hạt nhân Nrf2 dimerizes với các thành viên của một gia đình b-zip, Maf nhỏ protein (Maf-F, Maf-G và Maf K). Nrf2-nhỏ Maf het-erodimer enhancer được gắn kết và kích hoạt là phụ thuộc vào trần-scription của gen mục tiêu phục vụ như là chất chống oxy hóa và trong quá trình chẳng hạn như electrophile cai nghiện ma tuý, glutathione tổng hợp và ROS homeostasis (hình 5) [80,93]. Như minh hoạ trong hình 4B, Nrf2 chứa một con- phục vụ cysteine trong DNA ràng buộc tên miền (Cys-514) mà là nơi bảo tồn redox Ref 1-trung gian quy định. Thật vậy, muta-tion của chuột Nrf2 tại Cys-506 (tương đương Cys-514 của Nrf2 con người) để Ser-506 bị ảnh hưởng các ràng buộc để được enhancer và giảm Hình 5. Redox các quy định về lộ trình Nrf2-được. ROS ôxi hóa các cysteines (Cys-151, -273 và-288) trong các kết quả giống như Kelch ECH liên kết protein-1 (Keap1) chuột trong phát hành Nrf2 từ Keap1/cullin-3 E3-ubiquitin ligase (Cul3) phức tạp, trước venting Nrf2 suy thoái. Nrf2 sau đó đã phải trải qua hạt nhân translocation. Trong nhân, heterodimer Nrf2 và các thành viên nhỏ Maf (Maf-F, Maf-G và Maf K) liên kết với chất chống oxy hoá-res

Kết quả (Việt) 2:

bức xạ, thioredoxin đã được hiển thị để dời vào trong nhân và tương tác với Ref-1, dẫn đến sự kích hoạt của AP-1 hoạt động phiên mã dưới các điều kiện giảm [65,66]. Sự tương tác của thiore- doxin với Ref-1 và kích hoạt tiếp theo của Ref-1 mục tiêu protein xuất hiện để được điều chỉnh bởi oxi hóa khử hoạt Cys-32 và Cys-35
dư lượng thioredoxin [65-67] trong đó có trách nhiệm của mình giảm
hoạt động [68] (Hình. 4A). Ref-1 được bản địa hoá trong hạt nhân cũng như trong
tế bào chất, tùy thuộc vào loại tế bào và điều kiện sinh lý. Tế bào chất Ref-1 translocates đến nhân tế bào bị căng thẳng oxy hóa
các điều kiện như H2O2 [69] và axit hypochlorous (HOCl) [70]. Nó
đã được chứng minh rằng importins hạt nhân tương tác với N-
terminal khu vực 20 acid amin của Ref-1, trung gian sự transloca- hạt nhân (4A. Hình) [71]. Nó vẫn còn chưa biết cách oxy hóa hoặc kích hoạt ROS vị nhân của Ref-1, mặc dù nó đã được chứng minh là oxit nitric gây ra xuất khẩu hạt nhân của Ref-1 của S-nitrosation của oxi hóa khử nhạy cảm Cys-93 dư lượng [72]; p38 cũng có thể đóng một vai trò trong sự chuyển hạt nhân của Ref-1 qua phosphoryl Ser-54 [73]. Các báo cáo cho thấy Ref-1 chuyển vị hạt nhân oxy hóa hoặc stress oxy hóa
đường dẫn tín hiệu đáp ứng có thể xảy ra thông qua sự thay đổi của
các khu vực bên ngoài dãy vị nhân chấp nhận của Ref-1.
Tăng khả năng chống oxy hóa tế bào bằng cách tăng bài xuất của
gen giải độc chống oxy hóa là rất quan trọng trong việc thích ứng của tế bào để
stress oxy hóa và bảo vệ khỏi thiệt hại oxy hóa. Ref-1 đã được
chứng minh có upregulated bởi các đại lý genotoxic và oxy hóa, chẳng hạn như
bleomycin và H2O2, và các tế bào để bảo vệ từ DNA và oxy hóa
thiệt hại [70]. Ref-1 tăng bài xuất có vẻ là một thích nghi hợp lý
đáp ứng từ Ref-1 trung gian cả sửa chữa DNA và oxi hóa khử hoạt hóa sự của yếu tố phiên mã chính tham gia vào bảo vệ tế bào, như AP-1 và NFkB. Tuy nhiên, trong điều kiện căng thẳng oxy hóa, một nhóm
các gen giải độc chống oxy hóa như glutathione S-transferase
(GST) [74], NADPH quinone oxidoreductase-1 (NQO1) [75], heme
oxygenase-1 (HO1) [76,77] , và ferritin H (FH) [78,79] đang transcrip- tionally kích hoạt một cách / NFkB độc lập AP-1. Những gen chống oxy hóa được quy định bởi một chất tăng cường rất tương đồng gọi là yếu tố chống oxy hóa đáp ứng (ĐƯỢC), hoặc electrophile
yếu tố phản ứng (EpRE), nằm ​​~ 0,5 kb-10 Kb thượng nguồn từ tran-
trang web toa khởi đầu của các gen này [74-76 , 78-80]. Sự đồng thuận
lõi LÀ trình tự là TGA (C / T) nnnGCA [81] và sự hiện diện của hai
hoặc nhiều bản sao của LÀ gần nhau thường xuyên
phục vụ như là một thiện ý LÀ [80]. Nhiều nội sinh và ngoại sinh
hóa chất ROS-máy phát điện và lực điện tử (như H2O2 [82],
aldehyt lipid [83], asen [84], tert-butylhydroquinone (t-BHQ) [82], hemin [63,82,85], và resveratrol [86]) kích hoạt phiên mã của các gen chống oxy hóa thông qua các lÀ.
các yếu tố phiên mã chủ chốt trong hoạt lÀ kích hoạt dưới
điều kiện stress oxy hóa là NFE2 giống như 2 (Nrf2), một nắp 'n' cổ áo (CNC) -
b-zip yếu tố phiên mã (Hình. 5) [87]. Trong điều kiện không nhấn mạnh,
phần lớn các Nrf2 nằm trong tế bào chất (mặc dù có versy contro- nhằm nội địa hóa dưới tế bào chính xác của Nrf2 [88]), liên kết với một protein ức chế dime, Kelch như ECH-associated protein-1 (Keap1) [87]; Keap1 tương tác với cullin-3 ligase E3-ubiquitin (Cul3) và phục vụ như một nền tảng cho các ubiquitination và kết quả suy thoái teasomal trình của Nrf2 (Hình. 5) [89,90]. Reactive chuột Keap1 cysteines (Cys-151, -273, -288 và) [91,92] là những cảm biến oxy hóa khử, và khi quá trình oxy hóa của ROS, kết quả trong phân ly của Nrf2 từ Keap1 / Cul3 cho phép ổn định Nrf2 và di chuyển vào trong nhân . Trong hạt nhân Nrf2 dimerizes với các thành viên khác trong gia đình b-zip, các protein Maf nhỏ (MAF-F, MAF-G, và MAF-K). Các Nrf2 nhỏ Maf het- erodimer gắn Enhancer LÀ và kích hoạt toa tran- LÀ phụ thuộc của các gen mục tiêu mà phục vụ như là chất chống oxy hóa và trong các quá trình
như giải độc electrophile, tổng hợp glutathione, và ROS
homeostasis (Hình. 5) [80,93 ]. Như thể hiện trong hình. 4B, Nrf2 chứa một niệm
phục vụ cysteine ​​nằm trong miền ràng buộc DNA (Cys-514) là trang web được bảo vệ của quy chế oxi hóa khử Ref-1 qua trung gian. Thật vậy, sự đột biến của chuột Nrf2 tại Cys-506 (tương đương với Cys-514 của Nrf2 nhân lực) để Ser-506 bị ảnh hưởng liên kết với các Enhancer LÀ và giảm hình. 5. Redox quy định của đường Nrf2-LÀ. ROS quá trình oxy hóa của cysteines (Cys-151, -273 và -288) trong ECH-associated protein-1 (Keap1) kết quả chuột Kelch giống như trong các phiên bản của Nrf2 từ Keap1 / cullin-3 ligase E3-ubiquitin (Cul3) phức tạp, trước trút Nrf2 suy thoái. Nrf2 sau đó trải qua sự chuyển hạt nhân. Trong hạt nhân, một heterodimer của Nrf2 và các thành viên Maf nhỏ (MAF-F, MAF-G, và MAF-K) liên kết với các chất chống oxy hóa-res