4.4.3. Genetic polymorphisms and fu

4.4.3. Genetic polymorphisms and functional impact
The CYP2D6 polymorphism is historically the best studied and one
of the most intriguing examples of pharmacogenetics. CYP2D6 shows
the greatest impact of genetic polymorphism among all major drug
metabolizing CYPs, due to its wide spectrum of genetic variants
(from null alleles to several-fold gene amplification), comparably little
influence by environmental and nongenetic factors, and its
extraordinarily broad substrate spelectivity. Initial evidence for
CYP2D6 genetic polymorphism came from population and family
pharmacokinetic studies in the 1970's which showed that deficient
debrisoquine 4-hydroxylation (Mahgoub et al., 1977) and sparteine
N-oxidation (Eichelbaum et al., 1979) occurs in 5 to 10% of European
Caucasians as a monogenic recessive trait later shown to be the same
for the two drugs and for many others that are polymorphically metabolized.
In ethnicities other than Caucasian the deficiency occurs
at much lower frequency (Gaedigk, 2000). The molecular studies
that followed were reviewed previously (Meyer & Zanger, 1997;
Zanger et al., 2004; Ingelman-Sundberg, 2005). Currently 105 distinct
alleles and a large number of allele variants are listed on the
CYPalleles website, many of them leading to absent or nonfunctional
protein, or to decreased or increased expression (Table 1). Genotype–
phenotype correlation analysis studies in Caucasians phenotyped
with the probe drugs sparteine or debrisoquine have clearly demonstrated
the impact of genetic polymorphism on CYP2D6 function in
vivo (Fig. 2; Sachse et al., 1997; Griese et al., 1998; Raimundo et al.,
2004).

Kết quả (Việt) 1:

4.4.3. di truyền polymorphisms và chức năng tác độngCYP2D6 đa hình là lịch sử nghiên cứu tốt nhất và là mộtVí dụ hấp dẫn nhất của pharmacogenetics. Cho thấy CYP2D6tác động lớn nhất của di truyền đa hình trong số tất cả ma túy lớnmetabolizing CYPs, do nó phổ rộng của các biến thể di truyền(từ null alen để several-fold gen khuếch đại), comparably ítảnh hưởng bởi các yếu tố môi trường và nongenetic, và của nóbề mặt cực kỳ rộng spelectivity. Các chứng cứ ban đầu vềCYP2D6 đa hình di truyền đến từ dân và gia đìnhCác nghiên cứu pharmacokinetic vào năm 1970 của mà đã cho thấy rằng thiếudebrisoquine 4-hydroxylation (Mahgoub và ctv., 1977) và sparteineN-oxy hóa (Eichelbaum và ctv., 1979) xảy ra trong 5-10% của châu ÂuCaucasians là một đặc điểm lặn monogenic sau đó hiển thị tương tựcho hai loại thuốc và nhiều người khác mà được polymorphically trao đổi chất.Trong các dân tộc khác hơn so với da trắng thiếu hụt xảy raở tần số thấp hơn nhiều (Gaedigk, 2000). Các nghiên cứu phân tửsau đó đã được nhận xét trước đó (Meyer & Zanger, năm 1997;Zanger et al, 2004; Ingelman-Sundberg, 2005). Hiện nay có 105 khác biệtalen và một số lớn các alen Phiên bản được liệt kê trên cácCYPalleles trang web, nhiều người trong số họ dẫn đến vắng mặt hoặc nonfunctionalchất đạm, hoặc để giảm hoặc tăng biểu hiện (bảng 1). Kiểu gen-nghiên cứu về phân tích tương quan kiểu hình Caucasians phenotypedvới đầu dò thuốc sparteine hay debrisoquine đã chứng minh rõ ràngảnh hưởng của di truyền đa hình trên CYP2D6 chức năng trongVivo (hình 2; Sachse et al., năm 1997; Griese và ctv, 1998; Raimundo et al.,năm 2004).

Kết quả (Việt) 2:

4.4.3. Đa dạng di truyền và ảnh hưởng chức năng
Các CYP2D6 đa hình là lịch sử tốt nhất được nghiên cứu và một
trong những ví dụ đáng chú ý nhất của Dược. CYP2D6 cho thấy
ảnh hưởng lớn nhất của đa hình di truyền giữa tất cả ma túy lớn
CYPs chuyển hóa, do phổ rộng lớn của các biến thể di truyền
(từ alen null để khuếch đại gen vài lần), tương đối ít
ảnh hưởng bởi các yếu tố môi trường và nongenetic, và nó
chất nền spelectivity cực rộng . Bằng chứng ban đầu cho
tính đa hình di truyền CYP2D6 đến từ dân cư và gia đình
nghiên cứu dược động trong năm 1970 cho thấy rằng thiếu
debrisoquine 4-hydroxy (Mahgoub et al., 1977) và sparteine
N-oxy hóa (Eichelbaum et al., 1979) xảy ra trong 5-10 % của châu Âu
da trắng như một đặc điểm lặn monogenic sau đó thể hiện được cùng
với hai loại thuốc và cho nhiều người khác được polymorphically chuyển hóa.
trong các dân tộc khác hơn Da thiếu hụt xảy ra
thấp hơn nhiều tần số (Gaedigk, 2000). Các nghiên cứu phân tử
sau đó đã được xem xét trước đó (Meyer & Zanger, 1997;
. Zanger et al, 2004; Ingelman-Sundberg, 2005). Hiện nay 105 biệt
alen và một số lượng lớn các biến thể alen được liệt kê trên
trang web CYPalleles, nhiều trong số đó dẫn đến không có hoặc không có chức năng
protein, hoặc biểu hiện giảm hoặc tăng (Bảng 1). Genotype-
nghiên cứu phân tích kiểu hình tương quan trong da trắng phenotyped
với thuốc dò sparteine hoặc debrisoquine đã chứng minh rõ ràng
tác động của tính đa hình di truyền về chức năng CYP2D6 trong
cơ thể (Hình 2;.. Sachse et al, 1997; Griese et al, 1998;. Raimundo et al.,
2004).