available, have many attractive att

available, have many attractive attributes for use
among critically ill ICU patients: limited toxicity,
safety in the presence of renal or hepatic impairment
(although caspofungin requires dose
reduction with moderate-to-severe hepatic impairment),
minimal drug interactions, broadspectrum
activity against most Candida spp.
and the theoretical advantage of a fungicidal
mechanism of action.[90,91] As such, despite considerably
greater cost, echinocandins are increasingly
replacing fluconazole as the antifungal of
choice in the ICU setting in many countries.
Clinical efficacy data for the echinocandins in the
treatment of IC has been derived from four published
randomized trials involving predominantly
non-neutropenic patients with candidaemia.[81-84]
Two trials compared an echinocandin with an
amphotericin B preparation: caspofungin versus
amphotericin B deoxycholate[81] and micafungin
versus liposomal amphotericin B.[82] In both, the
echinocandin proved to be noninferior but was
significantly better tolerated. The third trial
compared anidulafungin with intravenous fluconazole
and demonstrated a significantly greater
response rate, although caution in interpreting
superiority was advocated, as there was a suggestion
– but no definitive proof – of an effect
related to the study centre enrolling the most
patients.[83] Finally, a head-to-head comparison
of two micafungin dosing regimens (150 and
100 mg/day) and caspofungin (70 mg loading
dose then 50 mg/day) demonstrated noninferiority
and similar tolerability for the three
study arms.[84]
Taken together, these trials suggest that the
three echinocandin agents have similar efficacy
and safety. Clinical resistance to echinocandins
among Candida spp. is relatively rare, although
reports are emerging with their increasing use.
Echinocandins appear to have less activity
against C. parapsilosis in vitro than against other
Candida spp.,[92] a phenomenon related to amino
acid polymorphisms in the major subunit of glucan
synthase (Fks1), the echinocandin target.[93]
However, at present, interpretative MIC breakpoints
for the echinocandins against Candida spp.
include a ‘susceptible only’ breakpoint of
Table I.
£2 mg/L; those rare isolates manifesting MICs
Contd
Study Patient characteristics Intervention Comparator Duration Primary/other important
outcomea
Caspofungin vs micafungin
Pappas
et al.[84]
Predominantly non-neutropenic adults with
candidaemia or non-candidaemic IC (n = 593)
Micafungin (100 mg/d IV)
Micafungin (150 mg/d IV)
Caspofungin (70 mg load
then 50 mg/d IV)
‡10 d then
fluconazole po if
required
Response by MITT: 76
% vs 71
%
vs 72
% at EOIVT
Fluconazole and AmB-D vs fluconazole
Rex
et al.[85]
Non-neutropenic adults with candidaemia
(n = 219)
Fluconazole (800 mg/d IV for
‡5 d) and AmB-D
(0.6–0.7 mg/kg/d IV for 5–8 d)
Fluconazole (800 mg/d IV
for ‡5 d)
14 d following
response
Response in infected patients
receiving ‡1 dose: 69
% vs
56
%a up to 12 wk
AmB-LC vs AmB-D
Anaissie
et al.[86]
(abstract
data only)
Patients with candidaemia or noncandidaemic
IC; not stated if neutropenic or
not (n = 194)
AmB-LC (5 mg/kg/d IV) AmB-D
(0.6–1.0 mg/kg/d IV)
Duration not
stated
‘‘Overall success’’: 80
% vs 71
%
a Response usually defined as resolution of clinical signs of infection and of sterile site specimen cultures.
AmB-D = amphotericin B deoxycholate; AmB-LC = amphotericin B lipid complex; EOIVT = end of intravenous therapy; EOT = end of therapy; ITT = intention-to-treat; IV = intravenous;
L-AmB = liposomal amphotericin B; MITT = modified intention-to-treat; po = oral; * p < 0.05.
828 Playford et al.
ª 2010 Adis Data Information BV. All rights reserved. Drugs 2010; 70 (7)
of >2 mg/L should be designated ‘non-susceptible’
pending better understanding of their clinical
significance.[94]
Given poor outcomes associated with IC,
combination antifungal therapy is a theoretically
attractive approach. Indeed, in vitro and animal
model studies have demonstrated various antifungal
combinations to display synergy against
Candida spp.[95] The combination of amphotericin
B and flucytosine, although supported by very
limited clinical data,[96] is recommended for difficult
sites of infection, in particular those involving
the CNS.[97,98] The combination of amphotericin
B and fluconazole did not demonstrate improved
outcomes compared with high-dose fluconazole
in a randomized trial.[85]
5.2 Selecting the Initial Antifungal Regimen
for Proven IC
Based on efficacy data and pharmacological
attributes, the choice of initial therapy for IC in
the ICU setting usually lies between fluconazole
and an echinocandin. Drug selection, pending
species identification and susceptibility results,
should be based on host factors and knowledge of
local epidemiological patterns. Indeed, recent
guidelines advocate an echinocandin for patients
who have an increased risk for infection with
C. glabrata or other Candida spp. with azole resistance
or for those with haemodynamic instability.[97,98]
Unfortunately, estimation of an
individual’s risk of infection with an azoleresistant
Candida spp. on the basis of clinical
features or prior antifungal exposure is not
straightforward, and recent epidemiological studies
have yielded somewhat discrepant results,
probably related to methodological issues and
case mix variability. Some have failed to identify
any clinical variables associated with nonalbicans
Candida spp.,[99,100] whereas in one, prior
exposure to certain antibacterial – but not antifungal
– agents was independently associated
with an increased risk of candidaemia due to
C. glabrata/C. krusei.
[101] However, the seemingly
intuitive association between prior azole exposure
and subsequent azole-resistant or nonalbicans
candidaemia has been demonstrated in
other analyses.[102-104] Hence, it appears reasonable
that prior azole exposure be considered in
the selection of initial antifungal therapy for
candidaemic ICU patients. Where fluconazole is
initiated, it should be loaded at 12 mg/kg, which
may provide coverage against less susceptible
isolates of C. glabrata.
[97,98]
Although not based on firm data, the imperative
for broad-spectrum coverage of all potential Candida
spp. to minimize the chance of inadequate
empirical therapy underlies the recommendation
for an echinocandin over fluconazole among
patients with haemodynamic instability given their
poor outcome.[97,98]
5.3 Pharmacokinetic/Pharmacodynamic
Considerations
Failure to achieve pharmacodynamic targets
for fluconazole has been associated with worse
outcomes,[57-60] highlighting the importance of
dosing and the potential role of therapeutic drug
monitoring.
For fluconazole, the pharmacodynamic parameter
best correlating exposure with effect is the
area under the concentration-time curve (AUC)/
MIC ratio. Given relatively linear pharmacokinetics
and a relatively predictable daily doseexposure
relationship,[105] therapeutic drug
monitoring for intravenous administration is
unnecessary in most settings. However, dosing
should aim to achieve target AUC/MIC ratios of
at least 25 (using Clinical and Laboratory Standards
Institute MIC methodology)[106] or 100
(using European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing MIC methodology)[60] to
maximize the probability of clinical success; these
should be achieved using 6 mg/kg/day (following
12 mg/kg loading) for susceptible isolates or
12 mg/kg/day for C. glabrata or other isolates
with MICs of 16–32 mg/L, as recommended in
recent guidelines.[97] Given that fluconazole is
predominantly (80%) cleared unchanged in the
urine, alternate dosing regimens may be required
for critically ill patients with hyperdynamic sepsis
and potentially augmented renal clearance.[107]
Unfortunately, little data are available to inform
such adjustments. Similarly, optimal doses for
Management of Invasive Candidiasis in the ICU 829
ª 2010 Adis Data Information BV. All rights reserved. Drugs 2010; 70 (7)
critically ill patients with renal impairment or
those managed with renal replacement therapies
(such as continuous haemofiltration or diafiltration)
are not clearly defined, although limited data
suggest at least 800 mg/day is required.[108,109]
Voriconazole has nonlinear pharmacokinetics
and significant inter-individual variability, making
dose-exposure assumptions difficult. Although
oral bioavailability is high, the extent
and predictability of absorption in critically ill
patients is uncertain and serious infections should
therefore be treated using intravenous administration,
at least initially. Dosing should be
weight-based (6 mg/kg every 12 hours intravenously
for 24 hours, then 3 mg/kg every
12 hours intravenously thereafter) and not rounded
down to the nearest ampoule size. Further
complicating the predictability of exposure assumptions
is the large number of potential drug
interactions. Given these issues, together with the
potential for hepatic and neurological toxicity
from elevated levels and treatment failure from
subtherapeutic levels, therapeutic drug monitoring
should be performed if voriconazole is used
for the treatment of IC in critically ill patients.
The practicalities of this important issue have
been well summarized elsewhere.[110]
Echinocandin agents display linear pharmacokinetics.
The pharmacodynamic parameters
best correlated with outcome in animal models
are either the AUC/MIC or maximum concentration/MIC
ratios.[111] Although the use of
intermittent high doses of echinocandins is of
theoretical benefit, this strategy has not been
subject to clinical trial. Different dosing regimens
were compared in two randomized trials: micafungin
dosed at 150 mg/day versus 100 mg/day[84]
and caspofungin dosed at 70 mg on day 1 then
50 mg/day versus 150 mg/day.[112] Although neither
study was adequately powered, efficacy was
similar and the different drug doses were equally
well tolerated. Finally, although fixed dosing
of echinocandins is recommended, population
pharmacokinetics have s

Kết quả (Việt) 1:

có, có nhiều hấp dẫn thuộc tính để sử dụngtrong số cực kỳ bệnh bệnh: hạn chế độc tính,an toàn sự hiện diện của suy gan hoặc thận(mặc dù yêu cầu caspofungin liềugiảm với trung bình đến nặng suy gan),tương tác thuốc tối thiểu, broadspectrumCác hoạt động chống lại hầu hết Candida spp.và lợi thế lý thuyết của một nấmcơ chế của hành động. [90,91] là như vậy, mặc dù đáng kểlớn hơn chi phí, echinocandins đang ngày càngthay thế fluconazole như kháng nấm củasự lựa chọn trong cài đặt ICU ở nhiều quốc gia.Hiệu quả lâm sàng dữ liệu cho các echinocandins trong cácđiều trị của IC đã được bắt nguồn từ bốn xuất bảnthử nghiệm ngẫu nhiên liên quan đến chủ yếuPhòng không giảm bạch cầu trung các bệnh nhân với candidaemia. [81-84]Hai cuộc thử nghiệm so sánh một echinocandin với mộtchuẩn bị amphotericin B: caspofungin so vớiamphotericin B deoxycholate [81] và micafunginso với liposomal amphotericin sinh [82] trong cả hai, cácechinocandin đã chứng tỏ là noninferior nhưng đãđáng kể tốt hơn khoan dung. Thử nghiệm thứ baso anidulafungin với tiêm tĩnh mạch fluconazolevà chứng minh một lớn hơn đáng kểphản ứng tỷ lệ, mặc dù thận trọng trong giải thíchưu thế chủ trương, như đã có một đề nghị-nhưng không có bằng chứng cuối cùng-một hiệu ứngliên quan đến Trung tâm nghiên cứu ghi danh nhiều nhấtbệnh nhân. [83] cuối cùng, là một so sánh thành tích đối đầucủa hai micafungin cu phác (150 và100 mg/ngày) và caspofungin (70 mg tảiliều sau đó 50 mg/ngày) đã chứng minh noninferiorityvà tương tự như dung nạp cho banghiên cứu vũ khí. [84]Lấy nhau, những cuộc thử nghiệm cho thấy rằng cácba echinocandin đại lý có hiệu quả tương tựvà an toàn. Các kháng chiến lâm sàng để echinocandinstrong số Candida spp. là tương đối hiếm, mặc dùbáo cáo đang nổi lên với việc sử dụng ngày càng tăng.Echinocandins dường như có ít hoạt độngchống lại C. parapsilosis trong ống nghiệm hơn chống lại khácCandida spp., [92] một hiện tượng liên quan đến aminaxit polymorphisms trong tiểu đơn vị chính của glucansynthase (Fks1), mục tiêu echinocandin. [93]Tuy nhiên, lúc hiện nay, interpretative MIC điểm ngắtcho echinocandins chống lại Candida spp.bao gồm một ' dễ bị chỉ ' điểm ngắt củaBàn tôi.£2 mg/L; Tất cả những người hiếm hoi cô lập biểu hiện MICsContdNghiên cứu bệnh nhân đặc điểm thời gian so sánh sự can thiệp của chính/khác quan trọngoutcomeaCaspofungin vs micafunginPappaset al. [84]Chủ yếu là người lớn không giảm bạch cầu trung vớicandidaemia hoặc candidaemic IC (n = 593)Micafungin (100 mg/d IV)Micafungin (150 mg/d IV)Caspofungin (70 mg tảisau đó 50 mg/d IV)‡10 sau đó dFluconazole po nếuyêu cầuPhản ứng của MITT: 76% vs 71%vs 72% tại EOIVTFluconazole và AmB-D vs fluconazoleRexet al. [85]Phòng không giảm bạch cầu trung người lớn với candidaemia(n = 219)Fluconazole (800 mg/d IV cho‡5 d) và AmB-D(0,6-0.7 mg/kg/d IV cho 5-8 d)Fluconazole (800 mg/d IVcho ‡5 d)14 d sauphản ứngPhản ứng ở những bệnh nhân bị nhiễm bệnhnhận được ‡1 liều: 69% vs56%a lên đến 12 wkAmB-LC vs AmB-DAnaissieet al. [86](tóm tắtdữ liệu chỉ)Bệnh nhân với candidaemia hoặc noncandidaemicIC; Nếu không nêu giảm bạch cầu trung hoặckhông (n = 194)AmB-LC (5 mg/kg/d IV) AmB-D(0,6-1.0 mg/kg/d IV)Thời gian khôngtuyên bố'' Thành công tổng thể '': 80% vs 71%một phản ứng thường được định nghĩa như là độ phân giải dấu hiệu lâm sàng của nhiễm trùng và các nền văn hóa vô trùng trang web mẫu.AmB-D = amphotericin B deoxycholate; AmB-LC = amphotericin B lipid phức tạp; EOIVT = kết thúc của liệu pháp tiêm tĩnh mạch; CẦN = kết thúc điều trị; ITT = ý định để điều trị; IV = tĩnh mạch;L-AmB = liposomal amphotericin B; MITT = sửa đổi mục đích-để-điều trị; Po = uống; * p < 0,05.828 Playford et al.ª 2010 Adis dữ liệu thông tin BV. Tất cả các quyền. Ma túy 2010; 70 (7)của > 2 mg/L phải được chỉ định 'phòng không dễ bị'đang chờ giải quyết sự hiểu biết tốt hơn về của họ lâm sàngý nghĩa. [94]Kết quả nghèo nhất định liên quan đến bằng,sự kết hợp điều trị kháng nấm là một lý thuyếtphương pháp tiếp cận hấp dẫn. Thật vậy, trong ống nghiệm và động vậtMô hình nghiên cứu đã chứng minh các kháng nấmkết hợp để hiển thị sức mạnh tổng hợp chống lạiCandida spp. [95] sự kết hợp của amphotericinB và flucytosine, mặc dù được hỗ trợ bởi rấtgiới hạn dữ liệu lâm sàng, [96] được khuyến khích cho khó khănCác trang web của nhiễm trùng, đặc biệt là những người liên quan đếnCNS. [97,98] sự kết hợp của amphotericinB và fluconazole đã không chứng minh được cải thiệnkết quả so với liều cao fluconazoletrong một thử nghiệm ngẫu nhiên. [85]5.2 chọn chế độ kháng nấm ban đầuđể cung cấp khả năng ICDựa trên dữ liệu hiệu quả và dượcthuộc tính, sự lựa chọn của các trị liệu ban đầu cho IC trongCác thiết lập ICU thường nằm giữa fluconazolevà một echinocandin. Ma túy lựa chọn, đang chờ giải quyếtnhận dạng loài và kết quả tính nhạy cảm,nên được dựa trên máy chủ yếu tố và kiến thức vềMô hình dịch tễ học địa phương. Thực sự, tạihướng dẫn biện hộ echinocandin một cho bệnh nhânnhững người có tăng nguy cơ nhiễm trùng vớiC. glabrata hoặc khác spp. Candida với sức đề kháng azolehoặc cho những người có sự mất ổn định haemodynamic. [97,98]Thật không may, ước tính của mộtcá nhân của các nguy cơ nhiễm trùng với một azoleresistantCandida spp. trên cơ sở lâm sàngtính năng hoặc trước khi tiếp xúc với kháng nấm là khôngđơn giản, và gần đây nghiên cứu dịch tễ họcđã mang lại kết quả hơi khác,có lẽ liên quan đến phương pháp luận vấn đề vàtrường hợp kết hợp nhiều thay đổi. Một số đã không xác địnhbất kỳ biến lâm sàng kết hợp với nonalbicansCandida spp., [99,100] trong khi trong một trong những, trước khitiếp xúc với kháng khuẩn nhất định- nhưng không kháng nấm-Đại lý được kết hợp một cách độc lậpvới tăng nguy cơ của candidaemia doC. glabrata/C. krusei.[101] Tuy nhiên, các dường nhưtrực quan liên kết giữa các tiếp xúc trước khi azolevà sau đó chịu azole hoặc nonalbicanscandidaemia đã được chứng minh trongphân tích khác. [102-104] Hence, nó xuất hiện hợp lýtrước khi azole tiếp xúc được xem xét trongviệc lựa chọn điều trị kháng nấm ban đầubệnh nhân candidaemic ICU. Fluconazole ở đâubắt đầu, nó nên được cất cánh lúc 12 mg/kg, màcó thể cung cấp bảo hiểm chống lại ít dễ bịcô lập của C. glabrata.[97,98]Mặc dù không dựa trên dữ liệu công ty, mệnh lệnhĐối với các bảo hiểm phổ rộng của tất cả tiềm năng Candidaspp. để giảm thiểu cơ hội không đầy đủliệu pháp thực nghiệm nền tảng các khuyến nghịcho một echinocandin trên fluconazole trong sốbệnh nhân với sự bất ổn định haemodynamic đưa ra của họkết quả nghèo. [97,98]5.3 pharmacokinetic/PharmacodynamicCân nhắcSự thất bại để đạt được mục tiêu pharmacodynamiccho fluconazole đã được liên kết với tồi tệ hơnkết quả, [57-60] nêu bật tầm quan trọng củadùng thuốc và vai trò tiềm năng của loại thuốc trịGiám sát.Cho fluconazole, các tham số pharmacodynamictốt nhất tương ứng tiếp xúc với hiệu ứng là cácdiện tích dưới đường cong thời gian tập trung (AUC) /Tỷ lệ MIC. Nhất định tuyến tính tương đối pharmacokineticsvà một doseexposure tương đối dự đoán hàng ngàymối quan hệ, loại thuốc trị [105]Giám sát quản lý tĩnh mạch làkhông cần thiết trong hầu hết các cài đặt. Tuy nhiên, định lượng vữa xinên nhằm mục đích đạt được mục tiêu AUC/MIC lệtối thiểu 25 (sử dụng lâm sàng và phòng thí nghiệm tiêu chuẩnViện phương pháp MIC) [106] hoặc 100(sử dụng uỷ ban châu Âu trên kháng khuẩnPhương pháp tính nhạy cảm thử nghiệm MIC) [60] đểtối đa hóa khả năng thành công lâm sàng; Cácnên thể đạt được bằng cách sử dụng 6 mg/kg/ngày (tiếp theolực nâng của 12 mg/kg) cho dễ bị chủng hoặc12 mg/kg/ngày cho C. glabrata hoặc chủng khácvới MICs 16-32 mg/L, theo khuyến cáo trongtại hướng dẫn. [97] cho rằng fluconazole làchủ yếu (80%) xóa không thay đổi trong cácnước tiểu, phác dùng thuốc thay thế có thể được yêu cầucho các bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng với nhiễm trùng huyết hyperdynamicvà thận có khả năng tăng cường giải phóng mặt bằng. [107]Thật không may, ít dữ liệu có sẵn để thông báo chođiều chỉnh như vậy. Tương tự, các liều lượng tối ưu choQuản lý của Candida xâm hại trong ICU 829ª 2010 Adis dữ liệu thông tin BV. Tất cả các quyền. Ma túy 2010; 70 (7)Các bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng với suy thận hoặcnhững người quản lý với phương pháp điều trị thay thế thận(chẳng hạn như liên tục haemofiltration hoặc diafiltration)không xác định rõ ràng, mặc dù giới hạn dữ liệuđề nghị ít nhất 800 mg/ngày là cần thiết. [108,109]Voriconazole có phi tuyến pharmacokineticsvà biến đổi cá nhân liên quan trọng, làm choliều-tiếp xúc giả định khó khăn. Mặc dùuống khả dụng sinh học là rất cao, trong phạm vivà dự đoán của sự hấp thụ trong cực kỳ bệnhbệnh nhân là không chắc chắn và nhiễm trùng nghiêm trọng nêndo đó điều trị bằng cách sử dụng quản trị tĩnh mạch,tối thiểu ban đầu. Liều lượng nênDựa trên trọng lượng (6 mg/kg mỗi giờ 12 tĩnh mạchnhất 24 giờ, sau đó 3 mg/kg mỗi12 giờ tĩnh mạch sau đó) và không làm trònxuống đến kích thước ampoule gần nhất. Xem thêmnhững phức tạp dự đoán của các giả định tiếp xúclà một số lớn của tiềm năng ma túytương tác. Đưa ra những vấn đề này, cùng với cáctiềm năng cho nhiễm độc gan và thần kinhtừ cao cấp và sự thất bại của điều trị từsubtherapeutic cấp, điều trị thuốc giám sátnên được thực hiện nếu voriconazole được sử dụngđể điều trị IC ở những bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng.Practicalities vấn đề quan trọng này đãđược tốt tóm tắt ở nơi khác. [110]Echinocandin đại lý Hiển thị tuyến tính pharmacokinetics.Các tham số pharmacodynamictốt nhất tương quan với các kết quả trong các mô hình động vậthoặc AUC/MIC hoặc tối đa nồng độ/MICtỷ lệ. [111] mặc dù việc sử dụngđầm liều cao của echinocandins là củalý thuyết lợi ích, chiến lược này đã khôngtùy thuộc vào thử nghiệm lâm sàng. Khác nhau dùng thuốc phácđã được so sánh trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên: micafungindosed tại 150 mg/ngày so với 100 mg/ngày [84]và caspofungin dosed tại 70 mg vào ngày 1 sau đó50 mg/ngày so với 150 mg/ngày. [112] mặc dù khôngnghiên cứu được trang bị đầy đủ, hiệu quả làtương tự như và liều thuốc khác nhau đã bình đẳng vớiđược dung nạp tốt. Cuối cùng, mặc dù cố định dùng thuốccủa echinocandins được khuyến khích, dânPharmacokinetics có s

Kết quả (Việt) 2:

có sẵn, có nhiều thuộc tính hấp dẫn cho việc sử dụng
ở những bệnh nhân ICU bệnh nặng: độc tính hạn chế,
an toàn trong sự hiện diện của suy thận hoặc suy gan
(mặc dù caspofungin đòi hỏi liều
giảm suy gan từ trung bình đến nặng),
tương tác thuốc tối thiểu, broadspectrum
hoạt động chống lại hầu hết Candida spp.
và lợi thế lý thuyết của một nấm
cơ chế hoạt động. [90,91] Như vậy, mặc dù đáng kể
chi phí lớn hơn, echinocandins đang ngày càng
thay thế fluconazole như kháng nấm của
sự lựa chọn trong các thiết lập ICU ở nhiều nước.
dữ liệu hiệu quả lâm sàng cho echinocandins trong
điều trị các vi mạch đã được bắt nguồn từ bốn công bố
thử nghiệm ngẫu nhiên có liên quan đến chủ yếu là
bệnh nhân không bị giảm bạch cầu trung với candidaemia [81-84].
Hai thử nghiệm so sánh một echinocandin với một
chuẩn bị amphotericin B: caspofungin so với
amphotericin B deoxycholate [81] và micafungin
so với liposomal amphotericin B. [82] Trong cả hai, các
echinocandin chứng minh là noninferior nhưng đã
tốt hơn đáng kể dung nạp. Cuộc thử nghiệm thứ ba
so anidulafungin với fluconazole đường tĩnh mạch
và chứng minh một lớn hơn đáng kể
tỷ lệ phản hồi, mặc dù thận trọng trong việc giải thích
tính ưu việt đã được ủng hộ, như đã có một gợi ý
- nhưng không có bằng chứng dứt khoát - một hiệu ứng
liên quan đến các trung tâm nghiên cứu ghi danh
nhất. Bệnh nhân [83 ] Cuối cùng, một sự so sánh đầu-to-đầu
của hai phác đồ micafungin liều (150 và
100 mg / ngày) và caspofungin (70 mg tải
liều sau đó 50 mg / ngày) đã chứng minh noninferiority
và khả năng dung nạp tương tự như đối với ba
nhóm nghiên cứu. [84]
Gộp chung lại, các thử nghiệm cho thấy rằng
ba đại lý echinocandin có hiệu quả tương tự
và an toàn. Kháng lâm sàng để echinocandins
trong Candida spp. là tương đối hiếm, mặc dù
báo cáo về hiện với việc sử dụng ngày càng tăng của họ.
Echinocandins xuất hiện để có ít hoạt động
chống lại C. parapsilosis in vitro so với khác
Candida spp., [92] một hiện tượng liên quan đến amin
đa hình axit trong các tiểu đơn vị lớn của glucan
synthase ( . Fks1), mục tiêu echinocandin [93]
Tuy nhiên, hiện nay, các điểm ngắt MIC diễn
giải. cho echinocandins chống lại Candida spp
bao gồm một 'nhạy cảm với' breakpoint của
Bảng I.
£ 2 mg / L; những phân lập hiếm biểu hiện MIC
Contd
học đặc điểm bệnh nhân can thiệp sánh Duration Primary / khác quan trọng
outcomea
Caspofungin vs micafungin
Pappas
et al. [84]
người lớn Chủ yếu không giảm bạch cầu với
candidaemia hoặc không candidaemic IC (n = 593)
Micafungin (100 mg / d IV)
Micafungin (150 mg / d IV)
tải Caspofungin (70 mg
sau đó 50 mg / d IV)
‡ 10 d sau đó
po fluconazole nếu
cần thiết
đáp ứng bởi MITT:
76% vs
71%
vs
72% tại EOIVT
Fluconazole và AMB-D vs fluconazole
Rex
et al. [85]
người lớn không giảm bạch cầu với candidaemia
(n = 219)
Fluconazole (800 mg / d IV cho
‡ 5 d) và AMB-D
(0,6-0,7 mg / kg / d IV cho 5-8 d )
Fluconazole (800 mg / d IV
cho ‡ 5 d)
14 d sau
phản ứng
đáp ứng ở những bệnh nhân bị nhiễm bệnh
nhận ‡ 1 liều:
69% vs
56% một lên đến 12 tuần AMB-LC vs AMB-D Anaissie et al [86]. (trừu tượng dữ liệu chỉ) Bệnh nhân có candidaemia hoặc noncandidaemic IC; không tuyên bố nếu giảm bạch cầu hay không (n = 194) AMB-LC (5 mg / kg / d IV) AMB-D (0,6-1,0 mg / kg / d IV) Khoảng thời gian không nói '' Nhìn chung thành công '': 80% vs 71% một phản ứng thường được định nghĩa là độ phân giải của các dấu hiệu lâm sàng của nhiễm trùng và các nền văn hóa trang web mẫu vô trùng. AMB-D = amphotericin B deoxycholate; AMB-LC = amphotericin B lipid phức tạp; EOIVT = kết thúc điều trị tĩnh mạch; EOT = kết thúc điều trị; ITT = ý định để điều trị; IV = tĩnh mạch; L-AMB = liposomal amphotericin B; MITT = sửa đổi ý định để điều trị; po = miệng; * P <0,05. 828 Playford et al. ª 2010 Thông tin Adis liệu BV. Tất cả quyền được bảo lưu. Thuốc năm 2010; 70 (7)> 2 mg / L nên được chỉ định 'không nhạy cảm' cấp phát hiểu rõ hơn về lâm sàng của họ có ý nghĩa. [94] kết quả nghèo Do kết hợp với IC, phối hợp điều trị kháng nấm là một lý thuyết phương pháp hấp dẫn. Thật vậy, trong ống nghiệm và động vật mô hình nghiên cứu đã chứng minh kháng nấm khác nhau kết hợp để hiển thị sức mạnh tổng hợp chống lại Candida spp. [95] Sự kết hợp của amphotericin B và flucytosine, mặc dù được hỗ trợ bởi rất dữ liệu lâm sàng hạn chế, [96] được khuyến khích cho khó khăn các trang web bị nhiễm trùng, đặc biệt là những người có liên quan đến thần kinh trung ương. [97,98] Sự kết hợp của amphotericin B và fluconazole đã không chứng minh được cải thiện kết quả so với liều cao fluconazole trong một thử nghiệm ngẫu nhiên. [85] 5.2 Lựa chọn chống nấm Phác đồ ban đầu cho được chứng minh IC Dựa trên hiệu quả dữ liệu và dược thuộc tính, sự lựa chọn điều trị ban đầu cho IC trong các thiết lập ICU thường nằm giữa fluconazole và một echinocandin. Lựa chọn thuốc, cấp phát nhận dạng các loài và tính nhạy cảm của kết quả, cần phải dựa vào các yếu tố và kiến thức về máy chủ mô hình dịch tễ địa phương. Thật vậy, gần đây hướng dẫn chủ trương một echinocandin cho bệnh nhân, những người có nguy cơ cao bị nhiễm trùng với C. glabrata hoặc Candida spp khác. với kháng azole hoặc cho những người có huyết động không ổn định. [97,98] Thật không may, ước lượng một nguy cơ của cá nhân viêm nhiễm với một azoleresistant Candida spp. trên cơ sở lâm sàng các tính năng hoặc tiếp xúc với kháng nấm trước là không đơn giản, và các nghiên cứu dịch tễ học gần đây đã mang lại kết quả phần nào sự chênh lệch, có thể liên quan đến các vấn đề về phương pháp luận và biến trường hợp pha trộn. Một số người đã thất bại trong việc xác định bất kỳ biến lâm sàng liên quan nonalbicans Candida spp, [99.100] trong khi trong một, trước khi. Tiếp xúc với kháng khuẩn nào đó - nhưng không kháng nấm - đại lý liên quan độc lập với tăng nguy cơ candidaemia do C. glabrata / C. krusei. [101] Tuy nhiên, dường như các hiệp hội trực quan giữa phơi nhiễm azole trước và sau azole chống hoặc nonalbicans candidaemia đã được chứng minh trong các phân tích khác. [102-104] Do đó, nó xuất hiện hợp lý rằng tiếp xúc azole trước khi được xem xét trong việc lựa chọn Liệu pháp kháng nấm ban đầu cho bệnh nhân ICU candidaemic. Nơi fluconazole được khởi xướng, nó cần phải được nạp lúc 12 mg / kg, trong đó có thể cung cấp bảo hiểm chống lại ít bị phân lập của C. glabrata. [97,98] Mặc dù không phải dựa trên dữ liệu công ty, sự cần thiết cho bảo hiểm phổ rộng của tất cả các tiềm năng Candida spp. để giảm thiểu nguy cơ không đủ điều trị theo kinh nghiệm làm nền tảng cho các khuyến nghị cho một echinocandin hơn fluconazole trong số những bệnh nhân có huyết động không ổn định cho họ kết cục xấu. [97,98] 5.3 dược / dược cân nhắc Nếu không đạt được mục tiêu dược cho fluconazole đã gắn liền với tệ hơn kết quả, [57-60] làm nổi bật tầm quan trọng của liều và vai trò tiềm năng của thuốc điều trị theo dõi. Đối với fluconazole, các thông số dược động học tốt nhất tương ứng tiếp xúc với tác dụng là diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) / tỷ lệ MIC. Với dược tương đối tuyến tính và một doseexposure hàng ngày tương đối có thể dự đoán mối quan hệ, [105] thuốc điều trị theo dõi để truyền tĩnh mạch là không cần thiết trong hầu hết các thiết lập. Tuy nhiên, liều dùng nên nhằm mục đích để đạt được mục tiêu AUC / tỷ lệ MIC của ít nhất 25 (sử dụng lâm sàng và tiêu chuẩn phòng thí nghiệm phương pháp Viện MIC) [106] hoặc 100 (sử dụng Ủy ban châu Âu về kháng khuẩn phương pháp nhạy cảm nghiệm MIC) [60] để tối đa hóa khả năng thành công lâm sàng; những cần đạt được bằng cách sử dụng 6 mg / kg / ngày (sau 12 mg / kg tải) cho các chủng nhạy cảm hoặc 12 mg / kg / ngày cho C. glabrata hoặc khác chủng với MIC của 16-32 mg / L, theo khuyến cáo trong gần đây hướng dẫn. [97] Cho rằng fluconazole là chủ yếu (80%) xóa không đổi trong nước tiểu, phác đồ liều thay thế có thể được yêu cầu cho bệnh nhân bệnh nhiễm trùng huyết hyperdynamic và có khả năng tăng cường thanh thải của thận. [107] Thật không may, ít số liệu có sẵn để thông báo điều chỉnh đó. Tương tự như vậy, liều tối ưu cho quản lý của candida xâm lấn trong ICU 829 ª 2010 Adis dữ liệu Thông tin BV. Tất cả quyền được bảo lưu. Thuốc năm 2010; 70 (7) bệnh nhân bệnh suy thận hoặc những người quản lý với phương pháp điều trị thay thế thận (như haemofiltration liên tục hoặc diafiltration) không được định nghĩa rõ ràng, mặc dù dữ liệu hạn chế đề nghị ít nhất 800 mg / ngày là cần thiết. [108.109] voriconazole có dược động học phi tuyến và biến đổi liên cá nhân đáng kể, làm cho các giả định liều tiếp xúc khó khăn. Mặc dù sinh khả dụng đường uống cao, mức độ và khả năng dự đoán của sự hấp thụ trong bệnh nặng bệnh nhân là nhiễm trùng không chắc chắn và nghiêm trọng nên do đó được điều trị bằng tiêm tĩnh mạch, ít nhất ban đầu. Liều dùng nên được theo cân nặng (6 mg / kg mỗi 12 giờ tiêm tĩnh mạch trong 24 giờ, sau đó 3 mg / kg mỗi 12 giờ tiêm tĩnh mạch sau đó) và không được làm tròn xuống đến kích thước ống gần nhất. Thêm phức tạp thêm khả năng dự đoán của các giả định tiếp xúc được với số lượng lớn các loại thuốc tiềm năng tương tác. Với những vấn đề này, cùng với các tiềm năng độc tính gan và hệ thần kinh từ các mức cao và thất bại điều trị từ mức subtherapeutic, giám sát thuốc điều trị nên được thực hiện nếu voriconazole được sử dụng để điều trị các vi mạch ở những bệnh nhân bị bệnh nặng. Các thực tiễn của vấn đề quan trọng này có được tóm tắt tốt ở những nơi khác. [110] Echinocandin đại lý hiển thị dược động tuyến tính. Các thông số dược động học tốt nhất tương quan với kết quả trong các mô hình động vật là một trong hai AUC / MIC hoặc nồng độ tối đa / MIC tỷ lệ. [111] Mặc dù việc sử dụng liều cao liên tục của echinocandins là các lợi ích về mặt lý thuyết, chiến lược này đã không được áp dụng thử nghiệm lâm sàng. Liều lượng khác nhau được so sánh trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên: micafungin liều 150 mg / ngày so với 100 mg / ngày [84] và caspofungin liều 70 mg ngày 1 sau đó. 50 mg / ngày so với 150 mg / ngày [112] Mặc dù không phải Nghiên cứu được hỗ trợ đầy đủ, hiệu quả là tương tự và những liều thuốc khác nhau được phân đều dung nạp tốt. Cuối cùng, mặc dù liều cố định của echinocandins được đề nghị, dân số dược động học có s