In teratology, these interpretive p

In teratology, these interpretive problems
are compounded by often substantial
differences with respect to gestational timing,
measurements in vivo compared with
cultured intact embryos or embryonic cells,
or homogenates, and maternal vs. embryonic
activities and responses.
Another major pathway for the detoxification
of electrophilic reactive intermediates
is via conjugation with glutathione
(GSH), catalyzed by GSTs. The teratological
importance of thiols, and particularly
GSH, in protecting the embryo from toxic
reactive intermediates has been demonstrated
for several teratogens in vivo and/or
in embryo culture (Table 4). In these studies,
xenobiotic teratogenicity usually is decreased
by pretreatment with GSH or its
precursors and enhanced by depletors of
GSH or inhibitors of its synthesis. However,
thiol rescue may not always be effective,
despite a demonstrated embryoprotective
role of GSH for a particular
teratogen. For example, phenytoin teratogenicity
was not reduced by in vivo pre- or
posttreatment with the GSH precursor Nacetylcysteine
(Wong and Wells, 1988),
despite unequivocal evidence of enhancement
of phenytoin embryopathy in vivo and
in embryo culture by pretreatment with GSH
depletors or inhibitors of GSH synthesis
(Table 4). The failure of pretreatments with GSH in particular, and to a lesser extent
with N-acetylcysteine, to inhibit reactive
intermediate-mediated embryopathy may be
due to inadequate uptake of these thiols into
certain target tissues (Meister, 1983). In
some cases, this artifact may be circumvented
by the administration of methyl or
ethyl esters of GSH, which readily enter all
cell types, wherein they are cleaved by intracellular
esterases, releasing GSH in increased
or even supraphysiological intracellular
concentrations (Anderson et al., 1985;
Anderson and Meister, 1989). However, the
respective methyl or ethyl alcohols concomitantly
released may be embryotoxic and
confound interpretation of the results (Winn
and Wells, unpublished data). Alternatively,
cellular penetration of GSH can be enhanced
by administration in liposomes (Jurima-
Romet and Shek, 1991; Suntres and Shek,
1994). In vitro subcellular models also have
been employed to determine the potential
teratologic relevance of GSH-dependent
detoxification of reactive intermediates. For
example, using rodent liver microsomes
supplemented with the P450 cofactor
NADPH, GSH and other thiols have been
shown to reduce the covalent binding of
phenytoin to microsomal protein (Pantarotto
et al., 1982; Kubow and Wells, 1989; Roy
and Snodgrass, 1990).
With respect to the catalytic enzyme for
the conjugation of GSH to electrophilic reactive
intermediates, hereditary deficiencies
in some GSTs are common, and have been
associated with enhanced susceptibility to
chemical carcinogenesis (Sato, 1988;
Gonzalez, 1995), which may be predictive
of teratologic Susceptibility. Despite the
demonstrated importance of GSTs, there are
no studies evaluating the teratologic relevance
of this family of enzymes in detoxifying
electrophiles, although there is presumptive
evidence, discussed below, of a
cytoprotective role for the GST isozyme
that provides selenium-independent GSH
peroxidase activity. The absence of information
for GSTs in electrophile detoxification
in teratogenesis may result from the
normal embryonic activity of GST being
too low to contribute to detoxification
(Juchau, 198l), and/or the possibility that
GST deficiencies are embryolethal and difficult
to detect.
B. Free Radicals and Oxidative
Stress
A number of xenobiotics are thought to
initiate teratogenicity via bioactivation and
the direct formation of a reactive free radical
intermediate, and/or the subsequent indirect
formation of reactive oxygen species
(ROS) (Table 5). Several bioactivating enzymes,
particularly peroxidases, have been
postulated to catalyze the one-electron oxidase
of xenobiotics (loss of one electron) to
teratogenic free radical intermediates (Figure
4, Table 5). Peroxidases such as PHS
(Marnett, 1990), and related enzymes such
as LPOs, are particularly attractive as putative
embryonic bioactivating enzymes because,
unlike most P450s, they are present
with high content (Hume, 1993; Wells et
al., 1995; Winn and Wells, 1996) and activity
(Table 5) in both rodent and human embryos
during organogenesis. The xenobiotic
free radicals and/or ROS can oxidize, as
distinct from covalently binding to, molecular
targets such as DNA, protein, and lipid
in a process referred to as oxidative stress,
which is thought to alter cellular function
potentially resulting in in utero death or
teratogenicity.

Kết quả (Việt) 1:

Trong teratology, các vấn đề nghệ thuật trình diễnđược pháp hữu bởi thường đáng kểsự khác biệt đối với thời gian thai nghén,Các đo đạc tại vivo so vớinuôi cấy phôi còn nguyên vẹn hoặc các tế bào phôi thai,hoặc homogenates, và bà mẹ vs phôihoạt động và phản ứng.Một con đường chính cho việc cai nghiện ma tuýcủa electrophilic trung gian phản ứngqua chia động từ với glutathione(GSH), xúc tác của GSTs. Các teratologicaltầm quan trọng của thiol, và đặc biệt làGSH, trong việc bảo vệ các phôi thai từ độc hạiTrung gian phản ứng đã được chứng minhĐối với một số teratogens tại vivo và/hoặctrong văn hóa của phôi thai (bảng 4). Trong các nghiên cứu,xenobiotic teratogenicity thường là giảmbởi pretreatment với GSH hoặc của nótiền chất và tăng cường bởi depletors củaGSH hoặc thuốc ức chế tổng hợp của nó. Tuy nhiên,sulfhydryl cứu không luôn luôn có hiệu quả,mặc dù một embryoprotective đã chứng minhvai trò của GSH cho một cụ thểteratogen. Ví dụ, phenytoin teratogenicitykhông giảm tại vivo trước hoặcposttreatment với tiền thân GSH Nacetylcysteine(Wong và Wells, 1988),mặc dù các bằng chứng rõ ràng về việc tăng cườngcủa phenytoin embryopathy tại vivo vàtrong phôi văn hóa bởi pretreatment với GSHdepletors hoặc thuốc ức chế tổng hợp GSH(Bảng 4). Sự thất bại của pretreatments với GSH đặc biệt, và đến một mức độ thấp hơnvới N-acetylcysteine, ức chế phản ứngembryopathy trung gian, Trung gian có thểdo không đủ hấp thu của các thiol vàomột số mục tiêu mô (Meister, 1983). Ởmột số trường hợp, artifact này có thể được circumventedbởi chính quyền của methyl hoặcethyl este của GSH, mà dễ dàng nhập tất cảCác loại tế bào, trong đó họ đang cảm của tế bàoesterases, phát hành GSH trong tănghoặc thậm chí supraphysiological nội bàonồng độ (Anderson et al., 1985;Anderson và Meister, 1989). Tuy nhiên, cácmethyl tương ứng hoặc ethyl rượu dùng đồng thờiphát hành có thể là embryotoxic vàbối rối giải thích kết quả (Winnvà Wells, chưa công bố dữ liệu). Ngoài ra,xâm nhập tế bào của GSH có thể được tăng cườngbởi quản trị trong liposomes (Jurima-Romet và Shek, năm 1991; Suntres và Shek,Năm 1994). trong ống nghiệm của mẫu cũng cóđược sử dụng để xác định tiềm năngteratologic liên quan của GSH-phụ thuộccai nghiện ma tuý của phản ứng trung gian. ChoVí dụ, bằng cách sử dụng động vật gặm nhấm gan microsomesbổ sung P450 cofactorNADPH, GSH và thiol khác đãHiển thị để giảm liên kết cộng hóa trị củaphenytoin microsomal protein (Pantarottoet al., 1982; Kubow và Wells, năm 1989; Royvà Snodgrass, năm 1990).Đối với enzyme xúc tác choliên hợp của GSH để electrophilic phản ứngTrung gian, khiếm khuyết di truyềntrong một số GSTs là phổ biến, và đãgắn liền với nâng cao tính nhạy cảmhóa chất carcinogenesis (Sato, 1988;Gonzalez, 1995), mà có thể được đoán trướccủa teratologic tính nhạy cảm nhất. Mặc dù cácdemonstrated importance of GSTs, there areno studies evaluating the teratologic relevanceof this family of enzymes in detoxifyingelectrophiles, although there is presumptiveevidence, discussed below, of acytoprotective role for the GST isozymethat provides selenium-independent GSHperoxidase activity. The absence of informationfor GSTs in electrophile detoxificationin teratogenesis may result from thenormal embryonic activity of GST beingtoo low to contribute to detoxification(Juchau, 198l), and/or the possibility thatGST deficiencies are embryolethal and difficultto detect.B. Free Radicals and OxidativeStressA number of xenobiotics are thought toinitiate teratogenicity via bioactivation andthe direct formation of a reactive free radicalintermediate, and/or the subsequent indirectformation of reactive oxygen species(ROS) (Table 5). Several bioactivating enzymes,particularly peroxidases, have beenpostulated to catalyze the one-electron oxidaseof xenobiotics (loss of one electron) toteratogenic free radical intermediates (Figure4, Table 5). Peroxidases such as PHS(Marnett, 1990), and related enzymes suchas LPOs, are particularly attractive as putativeembryonic bioactivating enzymes because,unlike most P450s, they are presentwith high content (Hume, 1993; Wells etal., 1995; Winn and Wells, 1996) and activity(Table 5) in both rodent and human embryosduring organogenesis. The xenobioticfree radicals and/or ROS can oxidize, asdistinct from covalently binding to, moleculartargets such as DNA, protein, and lipidin a process referred to as oxidative stress,which is thought to alter cellular functionpotentially resulting in in utero death orteratogenicity.

Kết quả (Việt) 2:

Trong ký hình học, những vấn đề diễn giải
được pha trộn bởi thường đáng kể
sự khác biệt đối với thời gian thai kỳ với
các phép đo trong cơ thể so với
phôi nuôi cấy nguyên vẹn hoặc các tế bào phôi thai,
hoặc homogenates, và so với phôi thai người mẹ
hoạt động và trả lời.
Một con đường chính để giải độc
của lực điện tử phản ứng trung gian
là thông qua liên hợp với glutathione
(GSH), xúc tác bởi GSTs. Các teratological
tầm quan trọng của thiol, và đặc biệt là
GSH, trong việc bảo vệ phôi thai từ độc
trung gian phản ứng đã được chứng minh
trong nhiều gây ra quái thai trong cơ thể và / hoặc
trong nuôi cấy phôi (Bảng 4). Trong những nghiên cứu này,
quái thai xenobiotic thường giảm
do xử lý sơ bộ với GSH hoặc của
tiền chất và tăng cường bởi depletors của
GSH hoặc ức chế sự tổng hợp của nó. Tuy nhiên,
giải cứu thiol có thể không luôn luôn có hiệu quả,
mặc dù một embryoprotective chứng minh
vai trò của GSH cho một cụ thể
gây quái thai. Ví dụ, phenytoin gây quái thai
không giảm trong cơ thể trước hoặc
sau điều trị với tiền thân GSH Nacetylcysteine
​​(Wong và Wells, 1988),
dù có bằng chứng rõ ràng của việc tăng cường
của phenytoin embryopathy trong cơ thể và
trong nuôi cấy phôi bằng tiền xử lý với GSH
depletors hoặc các thuốc ức chế GSH tổng hợp
(Bảng 4). Sự thất bại của pretreatments với GSH nói riêng, và đến một mức độ thấp hơn
với N-acetylcysteine, để ức chế phản ứng
embryopathy trung gian qua trung gian có thể là
do sự hấp thu trung bình các thiol vào
mô đích nhất định (Meister, 1983). Trong
một số trường hợp, hiện tượng này có thể được phá vỡ
bởi sự quản lý của methyl hoặc
ethyl este của GSH, mà sẵn sàng nhập tất cả
các loại tế bào, trong đó chúng được cắt bởi nội bào
esteraza, giải phóng GSH làm tăng
nội bào hoặc thậm chí supraphysiological
nồng độ (Anderson et al., 1985;
Anderson và Meister, 1989). Tuy nhiên, sự
methyl hoặc ethyl alcohol tương ứng đồng thời
phát hành có thể phôi và
làm bối rối giải thích các kết quả (Winn
và Wells, dữ liệu chưa công bố). Ngoài ra,
thâm nhập tế bào của GSH có thể được tăng cường
bởi chính quyền trong liposome (Jurima-
Romet và Shek, 1991; Suntres và Shek,
1994). Trong các mô hình dưới tế bào ống nghiệm cũng đã
được sử dụng để xác định tiềm năng
liên quan teratologic GSH phụ thuộc vào
giải độc các chất trung gian phản ứng. Ví
dụ, sử dụng microsomes gan động vật gặm nhấm
có bổ sung P450 cofactor
NADPH, GSH và thiol khác đã được
chứng minh là giảm kết cộng hóa trị ràng buộc của
phenytoin để protein microsome (Pantarotto
et al, 1982;. Kubow và Wells, 1989; Roy
và Snodgrass, 1990 ).
đối với các enzyme xúc tác cho
sự chia GSH để electrophin phản ứng
trung gian, thiếu hụt di truyền
ở một số GSTs là phổ biến, và đã được
kết hợp với tăng cường tính nhạy cảm với
chất sinh ung thư hóa (Sato, 1988;
Gonzalez, 1995), có thể dự đoán
của tính nhạy cảm teratologic. Mặc dù
tầm quan trọng chứng minh của GSTs, có
không có nghiên cứu đánh giá sự phù hợp teratologic
của gia đình này của enzym trong giải độc
các ion, mặc dù có đoán
bằng chứng, thảo luận dưới đây, trong một
vai trò cytoprotective cho isozyme GST
cung cấp GSH selen độc lập
hoạt động peroxidase. Sự vắng mặt của thông tin
cho GSTs giải độc electrophile
trong teratogenesis có thể là kết quả của các
hoạt động phôi thai bình thường của GST là
quá thấp để góp phần giải độc
(Juchau, 198l), và / hoặc khả năng
thiếu hụt GST là embryolethal và khó khăn
để phát hiện.
B. Gốc tự do và oxy hóa
stress
Một số xenobiotics được cho là
khởi quái thai qua bioactivation và
sự hình trực tiếp của một phản ứng gốc tự do
trung gian, và / hoặc gián tiếp sau đó
hình thành loài ôxy phản ứng
(ROS) (bảng 5). Một số enzyme bioactivating,
đặc biệt peroxidaza, đã được
mặc nhiên công nhận để xúc tác oxidase một electron
của xenobiotics (mất một electron) để
gây quái thai trung gian gốc tự do (Hình
4, bảng 5). Peroxidaza như PHS
(Marnett, 1990), và các enzym liên quan như
là LPOs, đặc biệt hấp dẫn như giả định
enzyme bioactivating phôi bởi vì,
không giống như hầu hết các P450s, họ có mặt
với hàm lượng cao (Hume, 1993; Wells et
al, 1995;. Winn và Wells, 1996) và hoạt động
(Bảng 5) trong cả động vật gặm nhấm và phôi thai con người
trong cơ quan. Các xenobiotic
gốc tự do và / hoặc ROS có thể oxy hóa, như
khác biệt với đồng hóa trị ràng buộc để, phân tử
mục tiêu như DNA, protein và lipid
trong một quá trình gọi là stress oxy hóa,
được cho là để thay đổi chức năng của tế bào
và có thể dẫn đến cái chết tử cung hoặc
gây quái thai.