Tumor hypoxia is considered the bes

Tumor hypoxia is considered the best validated target in clinical oncology because of its significant contribution to chemotherapy failure and drug resistance. As an approach to target hypoxia, we assessed the potential of quercetin, a flavonoid widely distributed in plants, as a
anticancer agent under hypoxic conditions and examined its pharmacological mechanisms by primarily focusing on the role of AMP-activated protein kinase (AMPK). Quercetin significantly attenuated tumor growth in an HCT116 cancer xenograft in vivo model with a substantial reduction
of AMPK activity. In a cell culture system, quercetin more dramatically induced apoptosis of HCT116 cancer cells under hypoxic conditions than normoxic conditions, and this was tightly associated with inhibition of hypoxiainduced AMPK activity. An in vitro kinase assay demonstrated that quercetin directly inhibits AMPK activity.Inhibition of AMPK by expressing a dominant-negative form resulted in an increase of apoptosis under hypoxia, and a constitutively active form of AMPK effectively blocked quercetin-induced apoptosis under hypoxia. Collectively, our data suggest that quercetin directly inhibits hypoxia-induced AMPK, which plays a protective role against hypoxia. Quercetin also reduced the activity of hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), a major transcription factor for adaptive cellular response to hypoxia. Moreover, quercetin sensitized HCT116 cancer cells to the anticancer drugs cisplatin and etoposide under hypoxic conditions. Our findings suggest that AMPK may serve as a novel target for overcoming tumor hypoxia-associated negative aspects.

Kết quả (Việt) 1:

Khối u hypoxia được coi là tốt nhất xác nhận các mục tiêu trong ung thư học lâm sàng bởi vì của nó đóng góp đáng kể với bọn phản loạn thất bại và thuốc hóa trị liệu. Như là một cách tiếp cận mục tiêu hypoxia, chúng tôi đánh giá tiềm năng của quercetin, một flavonoid phân bố rộng trong nhà máy, như là mộtCác tác nhân chống ung thư điều kiện hypoxic và kiểm tra các cơ chế dược bởi chủ yếu tập trung vào vai trò của kích hoạt AMP protein kinase (AMPK). Quercetin đáng kể attenuated khối u tăng trưởng trong một HCT116 ung thư xenograft trong vivo mô hình với một sự giảm đáng kểhoạt động AMPK. Trong một hệ thống văn hóa tế bào, quercetin hơn đáng kể gây ra quá trình chết rụng của tế bào ung thư HCT116 hypoxic kiện hơn điều kiện normoxic, và đây là chặt chẽ liên quan với sự ức chế của hypoxiainduced AMPK hoạt động. Một khảo nghiệm trong ống nghiệm kinase đã chứng minh rằng quercetin trực tiếp ức chế hoạt động AMPK. Ức chế AMPK bằng cách thể hiện một hình thức chiếm ưu thế âm dẫn đến sự gia tăng của quá trình chết rụng dưới hypoxia, và một hình thức hoạt động constitutively của AMPK có hiệu quả chặn quercetin gây ra quá trình chết rụng dưới hypoxia. Nói chung, dữ liệu của chúng tôi cho thấy rằng quercetin trực tiếp ức chế hypoxia gây ra AMPK, mà đóng một vai trò bảo vệ chống lại hypoxia. Quercetin cũng giảm hoạt động của hypoxia inducible yếu tố-1 (HIF-1), một yếu tố lớn phiên mã cho di động thích nghi để đáp ứng với ôxy. Hơn nữa, quercetin nhạy cảm HCT116 tế bào ung thư để chống ung thư thuốc cisplatin và etoposide điều kiện hypoxic. Chúng tôi phát hiện này gợi ý rằng AMPK có thể phục vụ như là một mục tiêu tiểu thuyết vượt qua khối u hypoxia liên quan đến khía cạnh tiêu cực.