Figure 4 | Relative contributions o

Figure 4 | Relative contributions of genetic variants to severe hypertriglyceridaemia (HtG; also called hyperlipoproteinaemia type 5). Genetic variants so far account for one-third of the susceptibility to HTG. In this figure, the percent contribution of several variables to severe HTG, estimated from linear regression analysis, is reflected in the size of the segment (with the percentages indicated), and the effect size, which is estimated from odds ratios (ORs) in logistic regression analysis, is reflected by the colour of the segment. Thus, rare mutations account for ~10% of the genetic component of severe HTG, but the OR is extremely high (~50) because these mutations are very rare in the general population. By contrast, a high proportion of subjects (~60%) with severe HTG carry common apolipoprotein A-V (APOA5) variants that have less of an influence on the phenotype (based on data from ReFS 53, 93). Diabetes and obesity probably have their own genetic determinants, which are not shown here. The clinical and genetic features shown in this figure correctly classified individuals with HTG ~90% of the time, compared with 50% of the time when the classification is left to chance93. –1131T>C, T to C conversion at nucleotide position –1131; APO, apolipoprotein; CHREBP, carbohydrate response element binding protein; GALNT2, UDP-N-acetylalpha-D-galactosamine:polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase; GCKR, glucokinase (hexokinase 4) regulator; S19W, serine to tryptophan conversion at amino acid 19; TRIB1, tribbles homologue 1 (Drosophila).
genetic contribution to complex traits is comprised of numerous rare genetic variants92. In reality, a blend of these models — in which a mosaic of many variants, frequent and rare, with effect sizes ranging from small to large — seems to explain the genetic basis of plasma lipoproteins (FIG. 3). Plasma TG variation illustrates the genetic mosaic model. The most extreme HTG segment (that is, the top 0.001% of the population) contains individuals with a monogenic illness (HLP type 1) who carry rare homozygous large-effect mutations41,42,44 (FIG. 3). by contrast, near the median TG level, GwA studies identified approximately eight common associated SNPs with small effect sizes (1–2% per gene)24,58. when these common SNPs were studied in HTG patients with TG >10 mmol L–1 (that is, the top 0.2% of the population)53, almost all of these SNPs showed moderate associations (odds ratio of 2–10) and cumulatively contributed to ~30% of the disease susceptibility93 (FIG. 4). Combining markers increased HTG risk: those with six risk alleles had an almost ‘monogenic’ odds ratio of 25 (FIG. 5), but they made up only ~1% of the population; and ~15% of HTG subjects had seven risk alleles compared with 0% of controls. In addition, rare heterozygous LOF mutations were strongly associated with HTG (odds ratio of ~50), albeit in only ~10% of patients53. Thus, common small to moderate-effect variants and rare large-effect mutations can both be used to determine TG levels, albeit in different segments of the distribution. If this model can be validated, it might also apply to other phenotypes and traits.

Kết quả (Việt) 1:

Hình 4 | Những đóng góp tương đối của các biến thể di truyền để nghiêm trọng hypertriglyceridaemia (HtG; cũng được gọi là hyperlipoproteinaemia loại 5). Các biến thể di truyền hiện chiếm một phần ba tính nhạy cảm với HTG. Trong hình này, sự đóng góp phần trăm của một số các biến để nghiêm trọng HTG, ước tính từ phân tích hồi qui tuyến tính, được phản ánh trong kích thước của các phân đoạn (với tỷ lệ được chỉ ra), và kích thước có hiệu lực, được ước tính từ tỷ lệ cược tỷ lệ (ORs) trong phân tích hồi quy logistic, được phản ánh bởi màu sắc của các phân đoạn. Vì vậy, tài khoản đột biến hiếm ~ 10% trong thành phần di truyền của HTG nghiêm trọng, nhưng OR là rất cao (~ 50) vì những đột biến là rất hiếm có trong dân số chung. Ngược lại, một tỷ lệ cao của đối tượng (~ 60%) với nặng HTG mang thể phổ biến apolipoprotein A-V (APOA5) mà có ít ảnh hưởng đến kiểu hình (dựa trên dữ liệu từ ReFS 53, 93). Bệnh tiểu đường và béo phì có thể có của riêng của họ yếu tố quyết định di truyền, mà không được hiển thị ở đây. Lâm sàng và di truyền các tính năng hiển thị trong hình này đúng phân loại cá nhân với HTG ~ 90% thời gian so với 50% thời gian khi phân loại còn lại để chance93. -1131T > C, T C chuyển đổi vị trí nucleotide –1131; APO, apolipoprotein; CHREBP, carbohydrate response element binding protein; GALNT2, UDP-N-acetylalpha-D-galactosamine: polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase; GCKR, glucokinase (hexokinase 4) điều; S19W, serine tryptophan chuyển đổi tại acid amin 19; TRIB1, tribbles homologue 1 (Drosophila).di truyền đóng góp vào những đặc điểm phức tạp bao gồm nhiều variants92 di truyền hiếm. Trong thực tế, một sự pha trộn của các mô hình này-trong đó một khảm của nhiều phiên bản, thường xuyên và hiếm, với hiệu ứng các kích cỡ khác nhau, từ nhỏ đến lớn-có vẻ như để giải thích cơ sở di truyền của plasma lipoprotein (hình 3). Plasma TG biến thể minh họa mô hình khảm di truyền. Các phân đoạn HTG cực đoan nhất (có nghĩa là, đầu 0,001% dân số) có chứa cá nhân với một căn bệnh monogenic (HLP loại 1) những người mang hiếm màu hiệu lực lớn mutations41, 42, 44 (hình 3). ngược lại, gần TG mức trung bình GwA nghiên cứu xác định khoảng 8 phổ biến liên kết SNPs với kích thước nhỏ tác động (1-2% cho mỗi gen) 24, 58. Khi các SNPs phổ biến đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân HTG với TG > 10 mmol L-1 (có nghĩa là, đầu 0,2% tổng số dân) 53, hầu như tất cả các SNPs cho thấy trung bình Hiệp hội (tỷ lệ cược tỷ lệ 2-10) và cumulatively đã đóng góp cho ~ 30% số bệnh susceptibility93 (hình 4). Kết hợp các dấu hiệu tăng nguy cơ HTG: những người có sáu rủi ro alen có một tỷ lệ gần như 'monogenic' tỷ lệ cược 25 (hình 5), nhưng họ đã lập chỉ ~ 1% dân số; và ~ 15% của các đối tượng HTG có bảy alen nguy cơ so với 0% của các điều khiển. Ngoài ra, những đột biến hiếm LOF hổ đã mạnh mẽ kết hợp với HTG (tỷ lệ cược tỷ lệ ~ 50), mặc dù chỉ có ~ 10% patients53. Vì vậy, nhỏ phổ biến cho các biến thể có hiệu lực vừa phải và hiếm lớn tác dụng đột biến có thể cả hai đều được sử dụng để xác định mức độ TG, mặc dù trong các phân đoạn khác nhau của phân phối. Nếu mô hình này có thể được xác nhận, nó cũng có thể áp dụng cho phenotypes và các đặc điểm khác.

Kết quả (Việt) 2:

Hình 4 | Đóng góp tương đối của các biến thể di truyền để tăng triglyceride máu nặng (HTG; còn gọi là hyperlipoproteinaemia loại 5). Biến thể di truyền cho đến nay chiếm tới một phần ba của sự nhạy cảm để HTG. Trong hình này, góp phần trăm của một số biến để HTG nặng, ước tính từ phân tích hồi quy tuyến tính, được phản ánh trong các kích thước của các phân đoạn (với tỷ lệ chỉ định), và mức độ ảnh hưởng, được ước tính từ tỷ lệ chênh (ORS) trong phân tích hồi quy logistic, được phản ánh bởi các màu sắc của phân khúc này. Như vậy, những đột biến hiếm chiếm ~ 10% của thành phần di truyền của HTG nghiêm trọng, nhưng OR là rất cao (~ 50) vì những đột biến này là rất hiếm trong dân số nói chung. Ngược lại, một tỷ lệ cao của các đối tượng (~ 60%) với HTG nặng mang chung apolipoprotein AV (APOA5) biến thể mà có ít tầm ảnh hưởng trên kiểu hình (dựa trên dữ liệu từ refs 53, 93). Bệnh tiểu đường và béo phì có thể có yếu tố quyết định di truyền của riêng mình, mà không được hiển thị ở đây. Các đặc điểm lâm sàng và di truyền thể hiện trong hình này phân loại chính xác các cá nhân với HTG ~ 90% thời gian, so với 50% thời gian khi phân loại còn lại để chance93. -1131T> C, T để chuyển đổi C ở vị trí nucleotide -1131; APO, apolipoprotein; CHREBP, carbohydrate yếu tố phản ứng với protein; GALNT2, UDP-N-acetylalpha-D-galactosamine: polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase; GCKR, glucokinase (hexokinase 4) điều chỉnh; S19W, serine để chuyển đổi tryptophan ở amino axit 19; TRIB1, tribbles tương đồng 1 (Drosophila).
Đóng góp di truyền các tính trạng phức tạp bao gồm nhiều variants92 di truyền hiếm gặp. Trong thực tế, một sự pha trộn của các mô hình này - trong đó một khảm của nhiều biến thể, thường xuyên và hiếm, với kích thước hiệu ứng khác nhau, từ nhỏ đến lớn - có vẻ như để giải thích cơ sở di truyền của lipoprotein trong huyết tương (FIG 3.). Plasma TG biến minh họa mô hình khảm di truyền. Phân khúc HTG khắc nghiệt nhất (có nghĩa là, đỉnh 0,001% dân số) chứa các cá nhân với một bệnh monogenic (HLP loại 1), người mang mutations41,42,44 lớn hiệu lực hiếm đồng hợp tử (FIG. 3). Ngược lại, gần mức TG trung bình, nghiên cứu Gwa xác định khoảng tám SNPs liên quan phổ biến với kích thước hiệu ứng nhỏ (1-2% mỗi gen) 24,58. khi những SNPs phổ biến đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân với HTG TG> 10 mmol L-1 (có nghĩa là, đỉnh 0,2% dân số) 53, gần như tất cả các SNPs có mối quan hệ (odds ratio 2-10) vừa phải và tích lũy đóng góp tới ~ 30% của susceptibility93 bệnh (FIG. 4). Kết hợp các dấu hiệu tăng HTG rủi ro: những người có sáu alen nguy cơ đã gần như 'monogenic' tỉ lệ chênh lệch là 25, nhưng họ chỉ chiếm khoảng 1% dân số; (FIG 5). và ~ 15% các môn học HTG có bảy alen nguy cơ so với 0% của các điều khiển. Ngoài ra, các đột biến LOF dị hiếm hoi được gắn liền với HTG (odds ratio của ~ 50), mặc dù chỉ trong ~ 10% patients53. Vì vậy, thông thường nhỏ để biến vừa phải-có hiệu lực và các đột biến lớn tác dụng hiếm đều có thể được sử dụng để xác định nồng độ TG, mặc dù trong các phân đoạn khác nhau của phân phối. Nếu mô hình này có thể được xác nhận, nó cũng có thể áp dụng cho kiểu hình và đặc điểm khác.