CYP3A4 is the major form of human P

CYP3A4 is the major form of human P450 both with respect to the amount (about 25% of all hepatic P450 (Fig.1) and the importance in drug oxidations (Guengerich 1995; Shimada et al. 1994), responsible for about 50% of the metabolism of clinically used drugs (Fig.1; Bertz and Granneman 1997). CYP3A4 is highly inducible by a range of drugs and other chemicals. There is very large interindividual variability in expression, with hepatic microsomal apoprotein content varying by 40- to 50-fold. CYP3A4 is extensively expressed in the intestine, indeed at high levels, 50% of hepatic content and 70% of total P450 present (McKinnon et al. 1995). Apoprotein content increases slightly from the duodenum to the jejunum and then decreases considerably towards the ileum (Zhang et al. 1999). The enzyme has a substrate specificity and inducibility that is similar to the drug transporter P-glycoprotein (P-gP) in the intestine. The genes are on the same position on chromosome 7q21.1 and apparently use similar DR4 regulatory elements binding PXR (Geick et al. 2001). The broad substrate specificity and capacity of CYP3A4 in the metabolism of xenobiotics compounds and the coregulation with the drug transporter P-gP both present at high concentrations in the intestine, makes these two components maybe the most important unit for elimination of xenobiotics in the body. Thus, CYP3A4 metabolises a very large number of drugs, other xenobiotic chemicals and endogenous compounds. The list of the known substrates which amount to over 80 are present on the CYP interaction home page http://medicine.iupui.edu/flockhart/ and in a review by Guengerich (1999). The active site of CYP3A4 may accommodate two molecules (of either the same or different compounds) and that
96
these influence the kinetics of the other, some compounds causing positive cooperativity, homotropic and heterotropic cooperativity, respectively (Harlow and Halpert 1998). This complicates inhibitory and interaction studies and it is recommended to use several different CYP3A4 substrates in three or four different groups of experiments (Kenworthy et al. 1999). The active site might harbour very small molecules like some small benzimidazoles but also large substrates like the peptide-like cyclosporin with Mr>5000. One might expect that the site is somewhat flexible in its nature and adapts partly to the substrate in question. CYP3A4 has recently been crystallised by Astex Technology and the structure is to be released soon.

Kết quả (Việt) 1:

CYP3A4 là hình thức chính của con người đều P450 đối với số tiền (khoảng 25% của tất cả gan P450 (Fig.1) và tầm quan trọng trong ma túy oxidations (Guengerich 1995; Shimada et al. năm 1994), chịu trách nhiệm cho khoảng 50% của sự trao đổi chất của các loại thuốc được sử dụng lâm sàng (Fig.1; Bertz và Granneman năm 1997). CYP3A4 là rất inducible bởi một loạt các loại thuốc và hóa chất khác. Không có sự biến đổi interindividual rất lớn trong biểu hiện, với nội dung gan microsomal apoprotein khác nhau bởi 40-để 50-fold. CYP3A4 rộng rãi được bày tỏ trong ruột, quả thực ở mức cao, 50% nội dung gan và 70% của tổng số P450 (McKinnon et al. 1995) hiện nay. Apoprotein nội dung làm tăng nhẹ từ tá tràng đến the ruột chay và sau đó giảm đáng kể theo hướng ileum (trương et al 1999). Enzyme có đặc trưng bề mặt và inducibility đó là tương tự để vận chuyển ma túy P-glycoprotein (P-gP) trong ruột. Các gen trên cùng một vị trí trên nhiễm sắc thể 7q21.1 và dường như sử dụng tương tự như DR4 yếu tố quy định ràng buộc PXR (Geick et al. năm 2001). Đặc trưng bề mặt rộng và khả năng của CYP3A4 trong sự trao đổi chất của các hợp chất xenobiotics và coregulation với vận chuyển ma túy P-gP cả hai trình bày ở các nồng độ cao trong ruột, làm cho hai thành phần có thể là các đơn vị quan trọng nhất để loại bỏ các xenobiotics trong cơ thể. Vì vậy, CYP3A4 metabolises rất nhiều loại thuốc, hóa chất xenobiotic và nội các hợp chất khác. Danh sách các chất được biết đến mà số tiền đến hơn 80 có mặt trên http://medicine.iupui.edu/flockhart/ Trang chủ tương tác CYP và xem xét lại bởi Guengerich (1999). Trang web đang hoạt động của CYP3A4 có chứa hai phân tử (hoặc là các chất giống nhau hoặc khác nhau) và rằng96these influence the kinetics of the other, some compounds causing positive cooperativity, homotropic and heterotropic cooperativity, respectively (Harlow and Halpert 1998). This complicates inhibitory and interaction studies and it is recommended to use several different CYP3A4 substrates in three or four different groups of experiments (Kenworthy et al. 1999). The active site might harbour very small molecules like some small benzimidazoles but also large substrates like the peptide-like cyclosporin with Mr>5000. One might expect that the site is somewhat flexible in its nature and adapts partly to the substrate in question. CYP3A4 has recently been crystallised by Astex Technology and the structure is to be released soon.

Kết quả (Việt) 2:

CYP3A4 là hình thức chủ yếu của P450 con người cả về số lượng (khoảng 25% của tất cả P450 ở gan (Hình 1) và tầm quan trọng trong oxy hóa thuốc (Guengerich 1995 với; Shimada et al 1994), chịu trách nhiệm cho khoảng 50%. sự chuyển hóa của thuốc được sử dụng trên lâm sàng. (Hình 1; Bertz và Granneman 1997) CYP3A4 là rất gây cảm ứng bởi một loạt các loại thuốc và hóa chất khác có biến interindividual rất lớn trong biểu hiện, với microsome gan apoprotein nội dung khác nhau bởi 40 đến 50. -fold. CYP3A4 được thể hiện rộng rãi trong ruột, thực sự ở mức cao, 50% nội dung gan và 70% của tổng số hiện tại P450 nội dung (McKinnon et al. 1995). Apoprotein tăng nhẹ từ tá tràng để hỗng tràng và sau đó giảm đáng kể hướng hồi tràng (Zhang et al. 1999). các enzyme có tính đặc hiệu cơ chất và inducibility đó là tương tự để vận chuyển ma túy P-glycoprotein (P-GP) trong ruột. các gen trên cùng vị trí trên nhiễm sắc thể 7q21.1 và dường như sử dụng các yếu tố điều DR4 tương tự ràng buộc PXR (Geick et al. 2001). Các chất nền đặc rộng và khả năng của CYP3A4 trong sự trao đổi chất của các hợp chất xenobiotics và coregulation với việc vận chuyển ma túy P-GP cấp cả về hiện tại ở nồng độ cao trong ruột, làm cho hai thành phần này có thể là đơn vị quan trọng nhất để loại bỏ các xenobiotics trong cơ thể. Như vậy, CYP3A4 chuyển hóa một số lượng rất lớn các loại thuốc, hóa chất xenobiotic khác và các hợp chất nội sinh. Danh mục các chất được biết đến mà số tiền trên 80 có mặt trên sự tương tác CYP http://medicine.iupui.edu/flockhart/ trang chủ và trong một đánh giá bởi Guengerich (1999). Các vị trí hoạt động của CYP3A4 có thể chứa hai phân tử (hoặc là các hợp chất tương tự hoặc khác nhau) và có
96
những ảnh hưởng đến động học của người kia, một số hợp chất gây cooperativity tích cực, homotropic và cooperativity heterotropic, tương ứng (Harlow và Halpert 1998). Điều này làm phức tạp thêm các nghiên cứu ức chế và sự tương tác và nó được khuyến khích sử dụng chất CYP3A4 khác nhau trong ba hoặc bốn nhóm khác nhau của các thí nghiệm (Kenworthy et al. 1999). Các trang web hoạt động có thể chứa các phân tử rất nhỏ như một số benzimidazoles nhỏ nhưng cũng chất lớn như cyclosporin peptide giống với ông> 5000. Người ta có thể mong đợi rằng các trang web có phần linh hoạt trong bản chất của nó và điều chỉnh một phần để các chất nền trong câu hỏi. CYP3A4 gần đây đã được kết tinh bởi Công nghệ Astex và cấu trúc sẽ được phát hành sớm.